孕产妇脓毒症的早期识别与管理
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(6)：687-691
DOI：10.19538/j.fk2021060120
作者：陶冶，孙智晶
基金项目：北京市自然科学基金（Z190021）；中国医学科学院创新工程临床与转化医学基金（2020-I2M-C&T-B-043）
作者单位：中国医学科学院 北京协和医院妇产科 国家妇产科临床研究中心，北京 100730
通讯作者：孙智晶，电子信箱：sunzhj2001@sina.com
1 流行病学
2 定义及演变
3 病因与感染源
4 早期识别
4.1 预警评分 预警评分是一种临床评分系统，为筛查脓毒症风险或识别不良结局（如临床恶化或死亡）对患者进行连续评估，脓毒症早期往往是临床诊断，即临床评分系统显示的高度可疑患者，故其应用有助于早期识别和及时干预。用于一般人群有SIRS、qSOFA、改良早期预警评分（MEWS）、快速急诊内科评分（REMS）等，由于未考虑妊娠生理指标，它们对产科患者预警效果不佳，常高估发病风险或误报率高。2007年英国提出改良产科早期预警评分（MEOWS）识别产科并发症高危患者，2014年美国建议用产科早期预警标准（MEWC）识别危重孕产妇。为快速筛查四大产科并发症（产科出血、子痫前期、脓毒症和心衰），Shields等［28］设计了孕产妇早期预警工具（MEWT）并证明能显著改善发病率。排除脓毒症方面，产科脓毒症评分（S.O.S）≤6分的灵敏度64.3%、阴性预测值98.6%。SOMANZ推荐产科专用的omqSOFA识别脓毒症。一些研究证实了产科特异评分系统优于一般评分，但其版本繁多，临床指标类型、参考值范围和触发阈值通常基于专家意见而非高质量证据，一项验证多版本产科预警评分识别绒毛膜羊膜炎导致严重脓毒症的研究表明，其预测性能并不理想，灵敏度和特异度参差不齐，限制了临床应用。因此，孕产妇相关评分需进一步完善和验证以提高识别早期脓毒症迹象和预测恶化风险的能力。
4.2 分子诊断 大多数临床微生物培养仍用单一菌落分离法，结果在24 h内无法获得，初始治疗几乎全部使用广谱抗菌药，可能导致耐药基因传播、加剧多重耐药和继发真菌感染，因此准确快速识别病原体指导抗感染治疗势在必行，而分子诊断在进一步寻找病原学依据方面可能有所助益。DNA测序比常规培养法鉴定细菌更为可靠，16S rRNA基因可作为菌种鉴定的分子标记。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）能快速准确鉴定细菌、真菌等微生物，除无菌体液还可直接鉴定尿液、阴拭子标本。生殖道和泌尿系感染是妊娠常见感染，因此在产科有较大应用前景，但需解决费用昂贵的问题。肽核酸荧光原位杂交、聚合酶链式反应技术可在培养阳性前鉴定血液中病原体。转录组学技术可区分细菌和病毒感染，指导靶向抗感染。未来这些技术可能会影响临床诊治决策，最终实现临床应用。
4.3 危险因素 Knowles等报道，17%脓毒症发生在产前、36%发生产时、47%发生产后。产前危险因素包括初产、多胎、肥胖、缺乏产检、B族链球菌感染史、营养不良、高血压、糖耐量受损或糖尿病、贫血和免疫力低下。产时因素有活跃期延长、胎膜早破、频繁阴道检查、紧急剖宫产、阴道手术产和无菌条件差。剖宫产感染（如子宫内膜炎或创口感染）风险是阴道分娩的5～20倍，Acosta等发现，阴道分娩继发脓毒症多为轻症，而剖宫产后多为严重脓毒症或感染性休克。产后危险因素有产后出血、胎盘胎膜残留等。妊娠不同阶段及时识别脓毒症高危患者并加强监测有利于预防和早期干预。
4.4 人工智能 人工智能（AI）浪潮正席卷全球，近年来医学见证了机器学习（ML）作为一种大数据分析工具的发展。基于电子病历（EMR）、床旁监护和实验室数据的预测模型可早期识别脓毒症、指导用药和改善预后。利用大型临床数据库训练和验证ML模型，并通过增加更多新患者数据不断改进完善，可用于开发监护辅助设备和临床决策支持系统。Nemati等脓毒症AI模型利用EMR和床旁监护数据在临床识别前4～12h能准确预测发病时间。Mao等验证了ML算法“InSight”预测脓毒症发病能力发现其优于现有评分工具，能改善预后。Platt等用EMR孕产妇及新生儿数据构建ML模型预测常见产后并发症，对产后高血压和伤口感染有良好区分性，但预测脓毒症和产后出血结果不理想。Fleuren等对130个脓毒症AI诊断模型进行系统评价和荟萃分析，发现单个模型能识别普通病房、急诊科或ICU脓毒症患者，连续预测性能良好且优于传统方法，但仍需在不同患者群体中前瞻性验证，确保模型可推广性。目前，尚无专用于产科人群的脓毒症预测或诊断模型，妊娠期生理指标不同于一般人群、脓毒症诊断无统一标准及考虑胎儿情况复杂性增加等是需解决的关键问题。
5 管理
5.1 初期复苏 妊娠期脓毒症需要考虑胎儿情况，对孕妇支持治疗也是对胎儿最佳复苏。脓毒症集束化治疗是拯救脓毒症运动（SSC）的核心，最近更新建议用1 h集束化治疗（Hour-1 bundle）取代过去3 h和6 h方案，旨在强调干预的紧迫性。SSC基于一般人群而未纳入孕产妇，WHO建议根据SSC制定当地的产科脓毒症治疗规范，英国皇家妇产科学院（RCOG）推荐按集束化方案治疗妊娠期脓毒症。SMFM建议对疑诊脓毒症者在1h内取得病原学培养（如血液、痰、尿）和血乳酸测定，开始经验性抗感染，如有低血压或低灌注证据进行液体复苏或升压药维持循环，并开始寻找和控制感染源。SOMANZ建议1h内给予经验性治疗，包括液体复苏、纠正缺氧、抗菌药物和去除感染源。产科、ICU、麻醉科、新生儿科等多学科密切合作在孕产妇脓毒症诊治中发挥重要作用。
5.2 抗感染治疗 根据可能的感染源、微生物和局部耐药模式选择经验性抗感染药物，应为广谱、覆盖疑似和常见病原体（包括细菌、潜在真菌或病毒）并尽量减少不良反应和避免耐药，必要时咨询有经验的感染科医生，但不能延误治疗，尤其免疫抑制患者。获得病原学证据或足够临床缓解后，应降阶梯或改用敏感药物，避免多重耐药。降钙素原（PCT）可辅助决定疗程和停药时间。如果存在流感危险因素或感染迹象应进行相应评估和治疗，早期抗病毒治疗可减少H1N1流感孕妇ICU入院率。
5.3 液体管理和升压药使用 脓毒症患者血管扩张、毛细血管渗漏增加、静脉回流减少、有效循环血量减少导致组织低灌注和器官功能障碍，因此复苏目标是恢复有效循环血量、增加组织氧供和逆转器官功能。SSC建议初始液体复苏为30 mL/kg晶体液，这对产科患者可能过于激进，妊娠期血浆胶体渗透压低、液体超负荷和肺水肿风险高，使用缩宫素、合并心脏病或高血压会更加复杂。SMFM推荐尽快给予1～2 L晶体液并经常评估血流动力学状态。衡量复苏充分性时动态测量比静态测量更准确，建议用前者指导液体管理。血乳酸间接反映复苏情况，非妊娠个体血乳酸水平＞4.0mmol/L与组织缺氧、低灌注相关。另一评估指标胎心率（FHR）可直接反映子宫胎盘灌注，FHR异常时应对母体状况重新评估。孕产妇液体复苏方案及与临床结局关系尚需大型、高质量随机对照试验验证，并探索更适合产科的血流动力学标准值。
5.4 感染源控制 外科手术去除感染源（如宫腔残留物、感染坏死组织、腹/盆腔脓肿、输尿管梗阻或阑尾炎、胆囊炎或胰腺炎）可通过减少细菌负荷和提高抗感染有效性改善预后。推荐对机体创伤小的措施（如经皮穿刺引流优于大范围手术），但坏死性筋膜炎需广泛清创，必要时二次手术，首次清创延迟与高死亡率相关。盆腔感染应考虑早期手术干预，必要时切除子宫。围产期子宫切除术用于治疗危及生命的产科出血和源自子宫的脓毒症，研究显示约2%（129/6765）孕妇因感染行围产期子宫切除术，手术指征包括子宫内膜炎、盆腔腹膜炎、绒毛膜羊膜炎、子宫坏疽、盆腔脓肿和感染所致产后出血。
5.5 胎儿监护与分娩 胎儿处于围存活期应行胎心监护。母体发热、血流动力学不稳定、内毒素释放及宫内感染可引起FHR异常或诱发宫缩。终止妊娠时机应个体化，考虑孕周及存活率、孕妇和胎儿状况、疾病严重程度，感染来源和治疗反应，脓毒症本身不是终止妊娠指征，分娩应遵循产科指征。SMFM和SOMANZ指南均指出宫内感染是脓毒症孕妇终止妊娠指征，通过分娩可控制感染源。一些情况下分娩可能最大限度发挥复苏作用，如DIC、肝肾功能衰竭、腹腔压力增加（如羊水过多、多胎妊娠）引起心肺功能障碍、心脏骤停等［7］。若感染源自子宫外应积极治疗脓毒症并延长孕周，有效复苏会改善母体循环进而改善子宫胎盘灌注和胎儿状况。产程中建议持续胎儿监护，FHR异常可能是终末器官功能紊乱的早期预警信号。