JCI：外泌体lncRNA LNMAT2促进膀胱癌的淋巴转移

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近日，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授、黄健教授、广东省人民医院陈汝福教授合作在J Clin Invest杂志（影响因子12.282）上发表文章，介绍了膀胱癌细胞分泌的外泌体介导的淋巴管生成促进膀胱癌中的淋巴结转移，这是一种VEGF-C非依赖的方式。
膀胱癌（BCa）是全球最常见的恶性肿瘤之一，是男性癌症相关死亡的主要原因，2018年估计有55万例新病例和20,000例死亡。BCa患者的预后与淋巴结转移密切相关，其5年生存率从77.6％降低到18.6％。尽管有大量证据表明淋巴结转移在癌症中的作用，但尚不清楚在BCa中触发淋巴结转移的确切分子机制。该团队以前的研究已经证明，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）产生的VEGF-C在BCa淋巴管生成和淋巴结转移中起着至关重要的作用。然而，大约20％的具有淋巴结转移的BCa的VEGF-C表达低，这表明在BCa中存在非淋巴管生成和淋巴结转移的VEGF-C非依赖机制。
Prospero homeobox 1（PROX1）对于淋巴管系统的形成、调节内皮细胞的分化以及诱导淋巴管内皮细胞的淋巴出芽和延伸是必不可少的。Prox1-/-小鼠缺乏淋巴管系统，出生后几天内死亡。PROX1通过与p50协同相互作用来激活VEGFR3表达来增强淋巴管内皮细胞增殖。然而，癌细胞促进淋巴管生成和PROX1上调的确切机制仍不清楚。
外泌体是大小在30-150 nm之间的小微囊泡，其中包含各种类型的核酸，包括mRNA、miRNA和长非编码RNA（lncRNA）。最近，癌细胞分泌的外泌体被确定为与癌症引起的血管通透性、炎症和远处器官的骨髓祖细胞募集有关的细胞间通讯的重要信使。例如，含EGFR的外泌体调节肝脏微环境以促进肝转移，外泌体miR-25-3p参与转移前的生态位形成，外泌体miR-1247-3p通过激活癌症相关的成纤维细胞来促进肺转移。然而，癌细胞分泌的外泌体通过诱导淋巴管生成而调节淋巴管系统形成的机制尚不清楚，值得进一步探索。
该研究报道了一个lncRNA LINC00858 [称为淋巴结转移相关转录本2（LNMAT2）]在BCa组织中过表达，并高度富集在来自BCa患者的尿液外泌体（urinary-EXO）中，并与淋巴结转移呈正相关。外泌体LNMAT2促进体内外淋巴管生成和淋巴结转移。机制上，LNMAT2通过与异质核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）直接相互作用而被装载至外泌体，并被传递至人淋巴管内皮细胞（HLEC）。随后，LNMAT2通过诱导hnRNPA2B1介导的H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）与PROX1启动子形成三复合体，并增强PROX1转录，从而促进BCa中的淋巴管生成和淋巴结转移。该研究的发现突出了外泌体LNMAT2介导的淋巴结转移的VEGF-C非依赖机制，并确定LNMAT2是BCa中淋巴结转移的潜在诊断标志和治疗靶标。

模式图

参考文献：ChenC, Luo Y, He W, Zhao Y, Kong Y, Liu H, Zhong G, Li Y, Li J, Huang J, Chen R,Lin T. Exosomal long noncoding RNA LNMAT2 promotes lymphatic metastasis in bladder cancer. J Clin Invest. 2019 Oct 8. pii: 130892. doi:10.1172/JCI130892. [Epub ahead of print]
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