【2018-45期】This Week in Extracellular Vesicles
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双十一了，大家购物之后记得要好好学习。(＾－＾)V！本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，其中7篇提供中文摘要。第1、2篇文献介绍了来自M2型巨噬细胞的细胞外囊泡通过传递miRNA促进肿瘤进展，巨噬细胞是肿瘤组织中浸润较多的免疫细胞类型，其中M2型的巨噬细胞主要发挥了促进肿瘤进展的作用，目前主流研究报道主要集中在肿瘤细胞来源外泌体对基质细胞的影响，而这两篇文章介绍了基质细胞释放的外泌体对肿瘤细胞的影响，提示我们在肿瘤中存在基于细胞外囊泡的肿瘤细胞和基质细胞双向通讯；第3篇文章介绍了HIV感染的T细胞释放细胞外囊泡对非AIDS定义癌症的促进作用和机制，表明病毒来源的成分也可以通过细胞外囊泡发挥功能来改变宿主的生理病理状况；第5篇文章介绍了细胞外囊泡领域一个影响力比较大的数据库：vesiclepedia（http://microvesicles.org）的最新更新情况。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
1. M2 macrophage-derived exosomes promote cell migration and invasion in colon cancer.
M2巨噬细胞来源的外泌体促进结肠癌中的细胞迁移和侵袭。
[Cancer Res] IF=9.13 PMID：30401711
摘要：临床和实验证据表明肿瘤相关巨噬细胞促进癌症的发生和发展。然而，调节结肠直肠癌（CRC）转移的巨噬细胞来源的分子目前研究还不透彻。在这里我们证明M2巨噬细胞调节的CRC细胞迁移和侵袭依赖于M2巨噬细胞衍生的外泌体（MDE）。 MDE显示出miR-21-5p和miR-155-5p的高表达水平，并且MDE介导的CRC细胞迁移和侵袭依赖于这两种miRNA。机制上，miR-21-5p和miR-155-5p通过MDE转移至CRC细胞并与BRG1编码序列结合，下调BRG1的表达，BRG1已被确定为促进CRC转移的关键因子，但在CRC细胞转移过程中被下调。总之，这些发现表明M2巨噬细胞诱导CRC细胞迁移和侵袭，并且表明在恶性进展期间肿瘤微环境影响BRG1的可塑性。 CRC细胞和M2巨噬细胞之间的这种动态和相互的通讯为转移性CRC的治疗提供了新的机会。
PS：这篇文章是同济大学医学院的老师们最新发表在cancer research上的研究成果。文章发现来源于M2型巨噬细胞的外泌体可以传递miR-21和miR-155-5p发挥对BRG1的调控作用，下调BRG1促进结直肠癌转移。文章使用超速离心对外泌体进行分离，实验验证严谨详实，值得大家学习和参考。目前研究肿瘤来源的外泌体对基质细胞的影响报道比较多，而基质细胞来源的外泌体对肿瘤的影响报道比较少，为数不多的基质细胞影响肿瘤行为的报道也多集中在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）方面，这篇文章的出现提示大家肿瘤微环境中存在有外泌体介导的复杂通讯过程，基质细胞通过外泌体对肿瘤的行为影响是值得关注的方向。
2. Exosomes released from tumor-associated macrophages transfer miRNAs that induce a Treg/Th17 cell imbalance in epithelial ovarian cancer.
从肿瘤相关巨噬细胞释放的外泌体能够转移miRNA来诱导上皮卵巢癌中的Treg / Th17细胞失衡。
[Cancer Immunol Res] IF=9.188 PMID： 30396909
摘要：由肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和T淋巴细胞组成，例如调节性T细胞（Tregs）和T辅助细胞17（Th17）细胞组成的免疫微环境对于上皮卵巢癌（EOC）进展是至关重要的。在该研究中，EOC原位和转移性腹膜组织中的Treg / Th17比率显着高于良性卵巢肿瘤和良性腹膜。Treg / Th17比率与组织学分级相关，并且是EOC患者总体存活的独立预后因素。基于源自TAM的外泌体miRNA微阵列分析，我们鉴定了外泌体中富集的miRNA，包括miR-29a-3p和miR-21-5p。当两个miRNA模拟物转染到CD4 + T细胞中时，它们直接抑制STAT3并调节Treg / Th17细胞，诱导不平衡，并且它们对STAT3抑制具有协同作用。总之，这些结果表明外泌体介导TAM和T细胞之间的相互作用，产生促进EOC进展和转移的免疫抑制微环境。这些研究结果表明，靶向这些外泌体或其相关的miRNA可能为开发新的EOC治疗方法铺平道路。
PS：这篇文章也是有同济大学的老师们发表的研究结果。与第一篇相似，研究的也是巨噬细胞来源的细胞外囊泡对肿瘤的影响。其中关注的miRNA是miR-29a-3p和miR-21-5p。
3. Exosomes derived from HIV-1-infected cells promote growth and progression of cancer via HIV TAR RNA.
源自HIV-1感染细胞的外泌体通过HIV TAR RNA促进癌症的生长和进展。
[Nat Commun] IF=12.353 PMID：30389917
摘要：感染艾滋病毒/艾滋病的人接受抗逆转录病毒治疗后，非艾滋病定义癌症（NADCs）的风险增加。然而，某些NADC的发展和进展的潜在机制仍然模糊不清。在这里，我们揭示了从HIV感染的T细胞释放的外泌体和从HIV阳性患者的血液中纯化的外泌体刺激口腔/口咽和肺癌细胞的增殖，迁移和侵袭。 HIV感染的T细胞外泌体中的HIV反式激活应答（TAR）元件RNA负责促进癌细胞增殖和诱导原癌基因和Toll样受体3（TLR3）诱导基因的表达。这些效应取决于分子的环/凸区域。HIV感染的T细胞外泌体通过表皮生长因子受体（EGFR）快速进入受体细胞，并通过EGFR / TLR3轴刺激ERK1 / 2磷酸化。因此，我们的发现表明来自HIV感染的T细胞含有TAR RNA的外泌体通过以EGFR / TLR3依赖性方式激活ERK级联来促进特定NADC的生长和进展。
PS：文章介绍了HIV感染的T细胞来源的外泌体通过传递TAR RNA促进特定肿瘤的进展。这一报道丰富了我们对外泌体功能的认识。这里普及两个概念，即 AIDS-defining cancers（AIDS定义癌症）和 non-AIDS-definingcancers （非AIDS定义癌症）：前者指感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的人易感的癌症。如果艾滋病毒携带者患上了这些癌症中的一种，那就意味着他们已经是艾滋病患者。艾滋病癌症包括卡波西肉瘤、某些非霍奇金淋巴瘤和子宫颈癌。后者指人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者比未感染者更容易患上的一种癌症。非艾滋病定义癌症包括霍奇金淋巴瘤和口腔癌、咽喉癌、肝癌、肺癌和肛门癌。除了艾滋病毒感染外，其他因素，如年龄增长、感染其他病毒(如HPV或乙型肝炎或丙型肝炎病毒)，以及大量饮酒或吸烟，都可能增加患非艾滋病的风险。也叫NADC。重点就是AIDS定义癌症，一旦艾滋病病毒携带者患上了，那就说明他已经不再是不发病的携带者，而成为了一个艾滋病患者。
4. Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression.
癌细胞利用一些孤儿RNA来驱动转移进展。
[Nat Med] IF=32.621 PMID：30397354
摘要：在这里，我们进行了系统探索，以识别乳腺癌特异性小非编码RNA，我们统称为孤儿非编码RNA（oncRNAs）。我们随后发现这些来自TERC 3'末端的oncRNA充当了基因表达的调节因子，并且是乳腺癌转移的强有力的启动子。我们命名为T3p的这种oncRNA通过作为RISC复合物活性的抑制剂增加促转移基因NUPR1和PANX2的表达而发挥其前转移作用。此外，我们已经显示oncRNA存在于癌细胞衍生的细胞外囊泡中，提高了这些循环oncRNA也可能在非细胞自主疾病发病机理中起作用的可能性。另外，这些循环的oncRNA为使用液体活组织检查的癌症指纹识别提供了新的途径。
PS：文章介绍发现了一类影响肿瘤转移的特定非编码RNA，这些非编码RNA可以影响转移相关基因的表达，并且存在于循环系统的囊泡中，这为组织活检提供了良好的检测靶标。详细信息请阅读往期推文：Nature Medicine：驱动癌症转移进展的癌细胞特性性非编码小RNA存在于细胞外囊泡中
5. Vesiclepedia 2019: a compendium of RNA, proteins, lipids and metabolites in extracellular vesicles.
Vesiclepedia 2019：细胞外囊泡中RNA，蛋白质，脂质和代谢物的概要。
[Nucleic Acids Res] IF=11.561 PMID：30395310
摘要：细胞外囊泡（EV）是由原核细胞和真核细胞释放到细胞外微环境中的膜囊泡。基于生物发生的模式，EV可以被分类为外泌体，颗粒体或脱落的微囊泡和凋亡小体。 EV含有生物活性的核酸，蛋白质，脂质和代谢物，可以根据细胞的精确状态进行改变。
Vesiclepedia（http://www.microvesicles.org）是一个基于网络的RNA，蛋白质，脂质和代谢物概要数据库，其中包涵已发表和未发表的EV相关研究数据。目前，Vesiclepedia包含从1254 EV研究，38 146个RNA条目，349 988个蛋白质条目和639个脂质/代谢物条目获得的数据。 Vesiclepedia是公开的，允许用户根据不同的搜索标准查询和下载EV货物。 EV分离和表征模式，生物物理和分子特性以及EV-METRIC列于数据库中，帮助生物医学科学家评估EV制剂的质量和获得的相应数据。此外，基于FunRich的Vesiclepedia插件可以帮助用户进行数据分析。
PS：这是有澳大利亚的研究人员开发上线的数据库，这个数据库已经运营几年了，这篇文章介绍了数据库目前的状况。数据库里面包含了上千篇EV相关报道的数据，涉及近4万条RNA、近35万个蛋白、639个脂质/代谢物相关数据。大家可以保存下来，以备后面使用。
6. Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming.
通过IL-15诱发增强来自天然杀伤细胞的细胞外囊泡的抗肿瘤效力。
[Biomaterials] IF=8.806 PMID：30391801
摘要：自然杀伤（NK）细胞是先天免疫淋巴细胞的关键组分;它们具有抗肿瘤活性，可用于癌症免疫治疗。在先前的研究中，我们分离了来自NK-92MI细胞的细胞外囊泡（EV）并利用它们在体外和体内杀伤人癌细胞（多次注射方法）。在此，通过用白细胞介素（IL）-15诱发，改善了用于免疫疗法的NK细胞衍生的EV（NK-EV）的潜力。我们通过超速离心从没有IL-15（NK-EVsIL-15）或含有IL-15（NK-EVsIL-15）的培养基中分离NK-EV，并通过密度梯度超速离心纯化。此外，我们使用透射电子显微镜，纳米颗粒跟踪分析和蛋白质印迹对NK-EV和NK-EVsIL-15进行了表征。通过流式细胞术，生物发光成像和3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）测定以进行细胞凋亡，蛋白质表达，细胞增殖和细胞毒性分析。此外，给携带异种移植物肿瘤的小鼠静脉内注射PBS，NK-EV或NK-EVsIL-15五次。使用卡尺和生物发光成像监测肿瘤生长。通过测量小鼠的体重来评估纳米颗粒的毒性。NK-EVsIL-15对人癌细胞系（胶质母细胞瘤，乳腺癌和甲状腺癌）显示出显着更高的细胞溶解活性，同时增加与NK细胞细胞毒性相关的分子的表达。与NK-EV相比，NK-EVsIL-15显着抑制小鼠胶质母细胞瘤异种移植细胞的生长。此外，NK-EV和NK-EVsIL-15对正常细胞或小鼠均无显着毒性。IL-15可以改善NK-EV的免疫治疗效果，从而改善NK-EV在未来的应用。
PS：来自韩国学者的最新报道。学者们发现通过IL15对自然杀伤细胞进行刺激，之后这些细胞来源的细胞外囊泡对肿瘤的抑制作用会更加明显。这一研究结果表明通过特定的刺激会影响细胞外囊泡的功能，也暗示了细胞外囊泡的内容物在不同刺激条件下会发生改变。这一研究报道对我们更深刻更全面的认识细胞外囊泡具有积极意义。
7. Exosomal Wnt-induced dedifferentiation of colorectal cancer cells contributes to chemotherapy resistance.
外泌体Wnt诱导的结肠直肠癌细胞去分化有助于化疗耐药。
[Oncogene] IF=6.854 PMID：30390075
摘要：癌症干细胞（CSCs）具有对化疗的抗性，并且化疗失败的复发性肿瘤中的CSC被富集;然而，化疗诱导的CSC富集的细胞起源仍不清楚。与基质成纤维细胞的通讯可通过分泌因子诱导癌细胞去分化成CSC。我们最近证明，成纤维细胞衍生的外泌体促进结直肠癌（CRC）的化学抗性。在这里，我们报告成纤维细胞通过外泌体诱导的大量CRC细胞重编程（去分化）赋予表型和功能性CRC化学抗性。在分子水平上，我们提供了证据表明成纤维细胞 - 外泌体中的主要重编程调节剂是Wnt。发现外泌体Wnt增加会增加CRC细胞中的Wnt通路活性和药物抗性，并且抑制Wnt释放在体外和体内减弱了这种作用。总之，我们的结果表明，来自成纤维细胞的外泌体Wnt可以诱导癌细胞的去分化以促进CRC中的化学抗性，并且表明干扰外泌体Wnt信号传导可以有助于改善化学敏感性和治疗窗口。
PS：这是华中科技大学的学者们发表的最新研究成果。文章发现成纤维细胞来源的外泌体可以通过wnt来诱导结直肠癌细胞去分化成为肿瘤干细胞，赋予后者更强的药物抗性。文章使用了聚合物沉淀的方法来分离外泌体。感兴趣朋友可以读一读，作为参考。
8. Collapse of the Plasmacytoid Dendritic Cells compartment in advanced cutaneous melanomas by components of the tumor cell secretome.
通过肿瘤细胞分泌的组分在晚期皮肤黑素瘤中破坏浆细胞样树突细胞。
[Cancer Immunol Res] IF=9.188 PMID：30401679
PS：注意！该文章并非研究细胞外囊泡的功能。文章发现了黑色素瘤分泌组中的成分可以诱导树突细胞凋亡，这一过程不需要细胞外囊泡的存在。而细胞外囊泡是否可以诱导树突细胞死亡有待进一步研究。感兴趣的朋友可以尝试做做相关的研究。
9.Ti3C2 MXenes nanosheets catalyzed highly efficient electrogenerated chemiluminescence biosensor for the detection of exosomes.
Ti3C2 MXenes纳米片催化高效电生成化学发光生物传感器，用于检测外泌体。
[Biosens Bioelectron] IF=8.173 PMID：30388560
PS：文章介绍了一种外泌体检测手段。
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