西安市中心医院：MSC衍生的外泌体通过调控NRF2信号来抑制氧化应激诱导的皮肤损伤
氧化应激是由紫外线等刺激因素引起的皮肤损伤的主要原因。近日，来自西安交通大学附属西安市中心医院神经外科微创及转化医学中心龙乾发博士课题组的研究人员在Biomaterials杂志上发表文章，揭示了间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exo）可以作为纳米治疗剂，通过调节对NRF2防御信号系统的适应性调节来修复氧化应激诱导的皮肤损伤。
氧化应激是紫外线（UV）辐射和其他刺激引起的皮肤损伤的主要原因。这些刺激可通过促进活性氧（ROS）的产生并降低抗氧化酶的活性来破坏皮肤细胞的脂质、蛋白质和DNA，从而导致晒伤、过早衰老和癌变。间充质干细胞（MSC）是具有多分化潜能和免疫抑制特性的多能干细胞，可以从多种来源获得，包括脐带、骨髓或脂肪组织，这使其成为适合免疫调节和再生的有前途的候选细胞类型。越来越多的证据表明，MSC分泌的细胞外囊泡（EV）通过携带大量蛋白质、脂质和核酸，在细胞间通讯中起着关键作用，此外EV还可能是多种疾病的生物标志物的潜在来源，并且是各种细胞间生物分子转移的有效载体。外泌体是一类直径为30-150 nm的EV，具有多种生物学功能，可以用作无细胞治疗剂。研究团队之前的研究表明，MSC衍生的外泌体（MSC-Exo）在抗炎和损伤修复方面表现出可观的前景，并可被用作治疗糖尿病、中风和促进伤口愈合的纳米治疗剂。然而，MSC-Exo对氧化应激诱导的皮肤损伤的治疗作用和机理尚不清楚。
角质形成细胞占皮肤表皮细胞的90％，并通过调节氧化应激、葡萄糖代谢和炎性介质而形成抵抗外界环境的屏障。调节角质形成细胞对外部氧化刺激的响应可能是一种治疗皮肤损伤的重要策略，如调节红细胞核因子2（NRF2）信号通路。已发表的研究表明，NRF2在调节皮肤损伤或炎症后抗氧化酶的表达中起着重要作用。NRF2是一种基本的亮氨酸拉链转录因子，被Kelch-ECH相关蛋白1（Keap1）隔离在细胞质中，而Keap1蛋白可通过泛素化作用迅速降解[19]。先前的研究表明，在皮肤损伤中，NRF2途径的内部或全身激活产生级联效应，导致多种强抗氧化剂产生，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和过氧化氢酶（CAT）。此外，在氧化应激下，NRF2易位至细胞核，与DNA启动子结合，并启动许多抗氧化基因和细胞保护性蛋白（如NQO1和HO-1的转录）。目前，NRF2已被证明是有希望的分子靶标，可药理性预防氧化应激引起的皮肤损伤。
在这项研究里，研究人员检测了H2O2刺激的表皮角质形成细胞和紫外线照射的动物模型中，MSC-Exo对野生型和Nrf2敲除细胞的氧化损伤的治疗作用。结果显示，MSC-Exo的处理减少了H2O2刺激的角质形成细胞或紫外线照射的小鼠皮肤中活性氧的产生、DNA损伤、异常的钙信号传导和线粒体变化。外泌体疗法还改善了抗氧化能力，其表现为在氧化应激诱导的细胞和皮肤损伤中，铁离子还原的抗氧化能力、谷胱甘肽过氧化物酶以及超氧化物歧化酶活性的增加。另外，外泌体减轻了细胞或动物模型中对炎症和氧化的细胞和组织学反应。此外，NRF2信号通路参与了MSC-Exo的抗氧化活性，而Nrf2的敲低减弱了MSC-Exo在体外和体内的抗氧化能力，表明这些作用部分是由NRF2信号通路介导的。这些结果表明，MSC-Exo可以通过自适应调节NRF2防御系统来修复氧化应激诱导的皮肤损伤。因此，MSC-Exo可用作潜在的皮肤病学纳米治疗剂，用于治疗氧化应激诱导的皮肤疾病。
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