郑大一附院：人脐带间充质干细胞来源的外泌体传递miRNA-375延缓食管鳞状细胞癌的进展
间充质干细胞来源的外泌体microRNA是一种有前景的癌症治疗策略。来自郑州大学第一附属医院赵松教授课题组的研究人员在Journal of Experimental and Clinical Cancer Research杂志上发表文章，阐明了人脐带间充质干细胞衍生的外泌体miR-375通过抑制ENAH的表达而抑制食管鳞状细胞癌发展的机制。
食道癌是最普遍和最具侵略性的癌症类型之一，在全球癌症相关死亡中排名第六，并且在中国的年发病率特别高。食道癌被广泛认为具有两种临床亚型，食道腺癌和食道鳞状细胞癌（ESCC）。ESCC由于其预后特别差，所以是一种更危险的食道癌亚型，这很大程度上归因于其诊断时即晚期。尽管在诊断、手术技术和术后护理等方面已取得了可喜的进步，但ESCC患者的复发可能性还是很大。
间充质干细胞（MSCs）是肿瘤微环境的关键组成部分，并且MSCs衍生的β-2-微球蛋白参与ESCC的上皮间充质转化、迁移和肿瘤生长过程。人脐带间充质干细胞（hUCMSCs）可以在各种生物学过程中分泌外泌体，而hUCMSCs衍生的外泌体（hUCMSCs-exos）已成为潜在的疾病治疗剂。
作为各种细胞类型分泌的细胞外囊泡，外泌体可作为非侵入性生物标记物，用于早期诊断各种类型的癌症，并有望作为治疗剂。hUCMSCs-exo可以减轻炎症并促进脊髓损伤小鼠的功能恢复。更重要的是，hUCMSCs-exo通过递送外源性装载的miR-145-5p，抑制胰腺导管腺癌的进展。
包括miR-375在内的众多microRNA（miRNA或miRs）已被认为是ESCC患者的有希望的诊断和预后生物标志物。miR-375的表达下调在ESCC中很常见，并预示着预后差、存活率低和肿瘤转移。此外，细胞分泌的外泌体可能将治疗性miRNA传递给癌细胞和邻近细胞。外泌体miRNAs在包括癌症在内的各种人类疾病的发展中发挥作用。例如，外泌体miR-21可作为实验性ESCC治疗的有希望的靶标。
在这项研究中，研究人员通过生物信息学数据库，预测miR-375靶向enabled homolog蛋白（ENAH）。ENAH通常被称为Mena，是Ena /血管扩张剂刺激的磷蛋白家族的成员，由与肌动蛋白相关的蛋白组成，ENAH在各种细胞中发挥不同的作用。此外，ENAH在胃癌中高表达，并明显促进其发展，具有作为胃癌患者预后标志物的潜力。基于文献探索，研究人员猜想，外泌体miR-375通过调节ENAH表达有助于ESCC的发展。
在确定miR-375在ESCC组织和细胞中调节ENAH的表达后，研究人员检测了该机制对ESCC增殖、侵袭、迁移和肿瘤微球形成的影响。研究人员分离转染后的hUCMSCs来源的外泌体（hUCMSCs-exo），并与ESCC细胞共培养，检测hUCMSCs-exo递送的miR-375对ESCC发展的影响。同时，研究人员验证了miR-375对体内肿瘤生长的影响。结果显示，在ESCC中，miR-375的表达降低，而ENAH的表达升高。ENAH被确定为miR-375的靶基因。升高miR-375表达或降低ENAH表达均可以抑制ESCC细胞增殖、侵袭、迁移、肿瘤微球形成并促进凋亡。此外，由hUCMSCs-exo递送的miR-375可以抑制ESCC细胞增殖、侵袭、迁移、肿瘤微球形成，在体外促进细胞凋亡，并在体内抑制肿瘤生长。通过这些体外和体内实验，研究人员确定了hUCMSCs-exo传递的miR-375在ESCC发展中的潜在机制。
图：示意图显示了外泌体miR-375调控ESCC进程的分子机制。miR-375通过hUCMSCs-exo传递到ESCC细胞中，降低ENAH的表达，并随后增加Bax和E-cadherin的表达，并减少N-cadherin、Snail、Bcl-2和Bcl-xl的表达，从而减少ESCC细胞的增殖、侵袭和迁移并增强细胞凋亡。
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