【2018-21期】This Week in Extracellular Vesicles
Extracellular matrix-derived extracellular vesiclespromote cardiomyocyte growth and electrical activity in engineered cardiacatria.
细胞外基质中的细胞外囊泡促进心肌细胞生长和工程心脏心房中的电活动。 [Biomaterials] IF=8.402 PMID：28898757
摘要：细胞外基质（ECM）在为心脏组织再生提供必需的微环境中起关键作用。然而，导致ECM介导的心脏再生的具体机制尚不清楚。为了阐明潜在的机制，我们使用电子显微镜研究了心脏ECM的超微结构。有趣的是，我们观察到来自去细胞化的右心房的大量微囊泡。 RNA和蛋白质分析显示，它们含有外泌体相关蛋白和microRNA，我们在本文中将其称为ECM-衍生的胞外囊泡（ECM-EV）。来自ECM-EVs的一种特定miRNA（miR-199a-3p）通过抑制同源结构域蛋白（HOPX）表达和增加GATA结合4（Gata4）乙酰化来促进分离的新生心肌细胞和窦状淋巴结细胞的生长。为了确定这些机制，我们敲低Gata4之后确认了miR-199a-3p对新生心肌细胞和窦状淋巴结细胞中的细胞增殖的促生长作用依赖于Gata4。为了进一步探索该miRNA的作用，我们分离了新生儿心脏细胞，并将其移植入心房ECM，制作成工程心房。值得注意的是，miR-199a-3p介导了心肌细胞和窦房结细胞群的富集，并且增强了工程心房中窦房结细胞的心电信号活性。重要的是，针对miR-199a-3p的反义寡核苷酸（antagomir）能够消除miR-199a-3p在工程化心房中的这些作用。我们进一步揭示了在Ang II注入的窦性淋巴结功能障碍动物模型中，miR-199-3p的处理对心脏细胞有显著的改善作用。总之，这些结果解释了ECM关键作用的明确证据和机制，对未来的临床治疗具有一定的指导意义。
PS：细胞外囊泡在心脏疾病的治疗中具有十分重要的意义，大量的研究报道证明来自于心脏前体细胞或间充质干细胞的细胞外囊泡对心脏的多种疾病具有缓解和治疗作用。这篇文章与过去的文章报道有所不同，文章所研究的是心脏的细胞外基质，并且作者发现在这些细胞外基质中存在大量的细胞外囊泡，这些细胞外囊泡对心肌细胞的生长和电活动都有积极意义。
Tumor-derived exosomes promote tumor self-seeding inhepatocellular carcinoma by transferring miRNA-25-5p to enhance cell motility.
通过转移miRNA-25-5p以增强细胞运动性，肿瘤衍生的外体可以促进肝细胞癌中的肿瘤自我定植。 [Oncogene] IF=7.519 PMID：29786077
摘要：当循环的恶性细胞再次浸润原始肿瘤时，会发生肿瘤自我定植。该过程可能培育出更具侵袭性的肿瘤细胞，这可能导致癌症进展。在这项研究中，我们首次观察了肝细胞癌（HCC）小鼠异种移植模型中的肿瘤自我定植。我们证实，越来越多地被认为是癌症进展的关键诱因的肿瘤来源外泌体在这一过程中发挥了重要作用。这些外泌体通过促进细胞间通讯，被循环肿瘤细胞摄取并增强其受体HCC细胞的侵袭和迁移能力来促进肿瘤自我定植。外泌体microRNA-25-5p水平转移到脱离原位的HCC细胞中，其能够显着增强这些细胞的迁移和侵袭能力，而抑制microRNA-25-5p能够减轻这些影响。我们的实验描绘了原位肿瘤细胞功能性微RNA通过外泌体进行水平转移影响循环肿瘤细胞命运的新机制。
PS：肿瘤来源的外泌体对转移的促进作用报道相对比较多。这篇文章则介绍了原位肿瘤细胞来源的细胞外囊泡通过传递miRNA来改变循环肿瘤细胞的行为，以促进后者发生类似“归巢”的过程，促进肿瘤的进展。感兴趣的可以读读。
Placenta-derived mesenchymal stromal cells and theirexosomes exert therapeutic effects in Duchenne muscular dystrophy.
胎盘源性间充质基质细胞及其外泌体对杜氏肌营养不良的治疗作用。 [Biomaterials] IF=8.402 PMID：29783118
摘要：杜氏肌营养不良症（DMD）是由肌营养不良蛋白基因突变引起的骨骼肌和心肌的退行性致死性X染色体连锁遗传病。使用不同细胞类型（包括间充质基质细胞（MSC））的细胞疗法已被认为是用于治疗DMD的潜在方法。 MSC可以从自体来源获得，例如骨髓和脂肪组织或来自同种异体胎盘和脐带。这些细胞的安全性和治疗效果已在临床前和临床研究中得到证实，其功能主要归因于分泌的细胞因子和细胞外囊泡介导的旁分泌效应。在这里，我们使用来自健康对照，Duchenne患者和mdx小鼠的小鼠和人成肌细胞研究了胎盘源MSC（PL-MSC）及其分泌的外泌体的治疗效果。用PL-MSC分泌的条件培养基或外泌体处理成肌细胞增加了这些细胞的分化并降低了DMD患者成肌细胞中纤维化基因的表达。另外，这些处理也增加了这些细胞中的utrophin的表达。使用定量miR-29c报道基因，我们证明了PL-MSC效应部分由外泌体miR-29c的转移介导。在mdx小鼠中PL-MSC的肌内移植导致肌酸激酶水平降低。 PL-MSCs显着降低膈肌和心肌中TGF-β的表达和纤维化水平，抑制炎症和增加utrophin表达。使用金纳米颗粒或荧光染料标记的MSC的体内成像分析证实了其在治疗后3周在内肌细胞的定位。总之，这些结果表明PL-MSC及其分泌的外泌体在DMD细胞治疗中发挥重要作用。这一过程一定程度上是通过miR-29c的递送实现的。
PS：间充质干细胞在临床的治疗作用是研究非常多的。近些年的研究又发现间充质干细胞的治疗作用可能更多的依赖于其分泌的因子。这篇文章重点研究和介绍了间充质干细胞以及其来源的细胞外囊泡对杜氏肌营养不良的治疗作用，并通过miR-29c在一定程度上揭示了间充质干细胞及其来源细胞外囊泡的治疗机制。
MicroRNA-193b-3p regulates chondrogenesis andchondrocyte metabolism by targeting HDAC3.
MicroRNA-193b-3p通过靶向HDAC3来调节软骨形成和软骨细胞代谢。 [Theranostics] IF=8.766 PMID：29774080
摘要：组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在人软骨细胞中软骨特异性基因表达的抑制中起关键作用。本研究的目的是确定microRNA-193b-3p（miR-193b-3p）在软骨形成和软骨细胞代谢过程中是否调节HDAC3的表达。在软骨发生的人间充质干细胞（hMSC）模型中，我们使用白细胞介素-1β（IL-1β）处理原代人软骨细胞（PHC），并在未降解和降解的软骨中评估miR-193b-3p表达。用miR-193b-3p或其反义抑制剂转染hMSCs和PHCs。通过进行萤光素酶报告基因测定证实miR-193b-3p与其在HDAC3 mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）中其推定的结合位点之间的直接相互作用。用miR-193b-3p转染软骨细胞，用抗乙酰化组蛋白H3的抗体进行染色质免疫沉淀，用于分析对组蛋白乙酰化修饰的影响。为了在体内研究miR-193b-3p转染的PHC，我们将它们接种在磷酸三钙 - 胶原 - 透明质酸盐（TCP-COL-HA）支架中，然后将其植入裸鼠中。另外，测量正常对照和骨关节炎患者（OA）样品中的血浆外泌体miR-193b-3p的水平以评估其临床应用意义。研究结果显示，在形成软骨的细胞和肥大的hMSC中miR-193b-3p表达升高，而在降解的软骨中表达与未降解的软骨中相比显着降低。此外，miR-193b-3p抑制了含有HDAC3的3'-UTR的报告系统的基因表达水平，抑制了HDAC3表达并促进在COL2A1，AGGRECAN，COMP和SOX9启动子中组蛋白H3的乙酰化。用HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）处理能够增加软骨特异性基因表达并增强hMSC软骨形成。 TSA也增加了AGGRECAN的表达并降低了IL-1β处理的PHC中MMP13的表达。此外，在裸鼠皮下植入PHC种植的TCP-COL-HA支架8周后，我们发现与对照条件下发现的相比，miR-193b过表达强烈地增强了体内软骨形成。我们还发现OA患者的血浆外泌体miR-193b水平低于对照组。基于上述研究结果，我们认为这些发现表明了miR-193b-3p能够直接靶向HDAC3，促进H3乙酰化，并且调节PHC中的hMSC向软骨发育。
PS：文章主要发现了miR-193b-3p在软骨发育中的促进作用。单纯这样的报道可能意义并不大，但是文章将miR-193b-3p与人血清外泌体联系到了一起，并且发现在骨关节炎患者的血浆外泌体中miR-193b-3p的表达水平相比正常人有明显的下调。这也就从治疗角度给出了一个潜在的治疗方案，提升的文章的意义。感兴趣的可以学习一下。
Role of Extracellular Vesicles in Viral and BacterialInfections: Pathogenesis, Diagnostics, and Therapeutics.
细胞外囊泡在病毒和细菌感染中的作用：发病机制，诊断和治疗。 [Theranostics] IF=8.766 PMID：29774070
摘要：胞外囊泡（EV）或外泌体是内吞膜循环系统来源的纳米及具膜囊泡，它是宿主和病原体来源的蛋白质，核酸和脂质的载体。大多数类型的细胞都会分泌细胞外囊泡，这些囊泡在正常的细胞间通讯中发挥重要作用，同时其也可在感染期间传播病原体和宿主来源的分子以改变免疫应答和病理生理过程。新的研究正在开始破译细胞外囊泡是如何影响病毒和细菌感染及发病机制的。在这篇综述中，我们将描述细胞外囊泡如何通过传播病原体衍生因子影响病毒和细菌发病机制，以及它们如何促进或抑制对这些病原体的免疫应答。我们还将讨论细胞外囊泡作为诊断和治疗工具的潜力。
PS：宿主和病原体通过细胞外囊泡进行种间生物分子传递，影响病原体对宿主的侵染，调控宿主免疫反应和疾病发作。这些研究领域是细胞外囊泡研究中比较热门的研究方向。基于这些方向，研究者们已经进行了大量的研究，这篇综述文章对目前已有的文章报道进行了总结回顾，并讨论了细胞外囊泡在未来临床诊断和治疗中的价值。
Clinical utility of circulating non-coding RNAs - anupdate.
循环非编码RNA的临床应用 - 更新。 [Nat Rev Clin Oncol] IF=20.693 PMID：29784926
PS：综述文章，介绍了循环系统中非编码RNA在临床中的应用，是对过去相应综述的一次补充和更新。相应领域的朋友可以读读，也许可以从这文章中激发点什么灵感。
Exosomes, DAMPs and miRNA: Features of StressPhysiology and Immune Homeostasis.
外泌体，DAMPs和miRNA：压力生理学和免疫稳态的特征。 [Trends Immunol] IF=13.287 PMID：28087406
PS：心理或生理压力以及局部炎症通常会影响生物体的炎症相关蛋白水平，通过血液循环对全身生理情况产生一定的影响。这篇综述文章探讨了这一过程中循环系统中的外泌体、损伤相关分子模式及miRNA在其中发挥的作用。比较前沿的领域，感兴趣的朋友可以读一读。
Existing and novel biomarkers for precision medicinein systemic sclerosis.
用于精确医学诊断系统性硬化症的现有和新型生物标志物。 [Nat Rev Rheumatol] IF=12.188 PMID：29789665
PS：综述文章，主要介绍了系统性硬化相关的现有和新型潜在生物标志物。其中涉及到了部分细胞外囊泡作为诊断标志物载体用于系统性硬化诊断的总结。
Molecular Detection and Analysis of Exosomes UsingSurface-Enhanced Raman Scattering Gold Nanorods and a Miniaturized Device.
使用表面增强型拉曼散射金纳米棒和小型化装置进行外泌体的分子检测和分析。 [Theranostics] IF=8.766 PMID：29774071
PS：外泌体分子检测和分析的方法学报道。可能很多从事外泌体研究的朋友并不懂（包括hzangs……）。在这里推荐给专业人士阅读和学习。
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