《细胞》子刊：脑洞大开！中国科学家发现NAD 代谢物促进癌细胞表达PD-L1，NAD 前体联合PD-...

有时候你真是意料不到，什么和什么会在什么时候产生关联。

广为人知的抗衰老途径NAD+，这次和癌症产生了联系。

第二军医大学王红阳院士/杨文教授课题组发现，NAD+代谢竟然可以通过调节免疫检查点PD-L1的表达，驱动肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长！反之，利用这个特点，补充NAD+前体也可以增加肿瘤对免疫治疗的敏感性，提升治疗效果。

这项研究发表在《细胞代谢》杂志上[1]，吕洪伟、吕桂帅、陈赐安为共同第一作者。看这半边红脸半边白脸，还真是挺形象地说明了NAD+促癌又协同免疫治疗的两面性。

《细胞代谢》封面设计

有关NAD+和衰老，我们此前曾经写过一篇文章进行详细的介绍，感兴趣的读者可以点进去瞧一瞧。

简单来说，NAD+，也就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是细胞内能量代谢和信号转导的关键介质，参与非常多的生物过程，比如DNA修复、炎症和蛋白质乙酰化[2]。NAD+水平会随着年龄增长逐渐降低，所以补充NAD+也成了抗衰老的一种思路，前一阵儿火得不行的NMN就是NAD+的一种前体物质。

不过恐怕很少有人知道，NAD+和癌症之间也有关系。

NAD+的生物合成途径

去年，美国Wistar研究所就发现，NAD+代谢控制了衰老细胞的促炎分泌，补充NAD+有可能会促进衰老细胞分泌炎性因子，刺激肿瘤细胞生长[3]。在肿瘤组织中，NAD+的生物合成也经常会上调[4]。

那么，NAD+和癌症之间具体的关系是怎么样的，我们又是否能够利用它来治疗癌症呢？

研究者通过短发卡RNA和基因编辑手段，限制了小鼠肝癌细胞中NAMPT的表达，NAMPT是NAD+合成的限速酶，这也就是限制了肝癌细胞中NAD+的水平。这些癌细胞被接种到免疫缺陷小鼠的皮下。

神奇的事情出现了，NAMPT缺陷，也就是NAD+水平较低的组中，小鼠体内肿瘤明显要比对照组更小！通过药物抑制NAMPT也可以抑制肿瘤的生长。反之，如果给小鼠喂食NMN，则会显著促进肿瘤的生长。

可见抑制NAD+合成可以抑制肿瘤生长

补充NMN则会促癌

进一步研究显示，这中间主要是CD8+T细胞产生了变化。NAMPT缺陷的肿瘤中，CD8+T细胞浸润增加，而且T细胞的功能也更强；反之，补充NMN则限制了CD8+T细胞浸润，T细胞的激活和抗肿瘤活性也受到了限制。显然，NAD+代谢通路会调节CD8+T细胞的功能。

怎么说呢，觉不觉得这一套很眼熟？

就很容易令人想到免疫检查点！

既然NAD+的促癌功能与T细胞有关，那么研究者先检测了NAD+是否影响T细胞相关的免疫检查点表达，结果发现还真就是刚刚拿诺奖的PD-L1变化最明显！

PD-1/PD-L1水平差异最大

这背后的机制也被研究者全部捋清除了，不过比较复杂，所以我们就不仔细描述过程了，简单概述一下这条通路，NAD+代谢通过α-酮戊酸（α-KG）维持Tet1的活性和表达，同时IFN-γ激活Stat1促进Tet1与Ifr1结合、去甲基化，最终增加PD-L1表达。这条通路在多个癌种中都得到了证实。

机制通路

看到这里可能很多读者要哀叹，NAD+怎么还是个反面角色。不过不用担心，研究者一招反间计使出去，它也是能够为我们利用滴。

首先，既然NAD+能够促进PD-L1表达，PD-L1又是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要指标之一，那么NAD+水平或者是NAMPT水平，应该也可以一定程度上预测免疫治疗的效果。

研究者在小鼠中发现，NAMPT表达水平果然与PD-L1抗体疗效正相关。他们还调查了一组经过PD-1抑制剂治疗的33名黑色素瘤患者，发现NAMPT高表达患者明显疗效更好。

其次，NAD+能够促进PD-L1表达，或许对于那些PD-L1表达很低、对免疫治疗不敏感的肿瘤来说，NAD+反而可能是对免疫治疗的一种补强！

果然，研究者在小鼠中进行了相应的治疗之后发现，无论原发性还是继发性免疫治疗耐受的肝癌、胰腺癌和肺癌在补充NMN后，PD-L1抑制剂的疗效显著增强，浸润T细胞数量明显更多，肿瘤也缩小了很多。

NMN联合PD-L1抑制剂显著抑制免疫治疗耐受肿瘤的生长

可见这事物要从两面看，看似唱白脸的NAD+，如果用好了，也能翻身唱红脸哇！

编辑神叨叨