12月27日，国家药监局附条件批准再鼎医药多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂甲苯磺酸尼拉帕利胶囊（商品名：则乐）上市，用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。该适应症也是尼拉帕利2017/3/27被FDA首次批准时的适应症。尼拉帕利是继奥拉帕利之后在中国大陆获批上市的第2款PARP抑制剂。
再鼎医药于2016/9/29宣布从Tesaro公司获得尼拉帕利在中国大陆、香港和澳门的独家开发和商业推广权利，之后借助香港、澳门接受基于境外临床数据注册的政策便利分别于2018年10月、2019年6月将尼拉帕利快速推向香港和澳门市场，迈出了创新药产品商业化销售的第一步。此次尼拉帕利在中国大陆获批也意味着再鼎医药将在更大的空间参与市场竞争。再鼎医药在引进尼拉帕利之后，于2017/9/1首次公示启动ZL-2306（尼拉帕利）用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的有效性和安全性的国内III期研究，在2018年11月获得了国家十三五“重大新药创制”专项对这个临床亟需创新药项目的资金支持。尼拉帕利此次获得国家药监局附条件批准主要基于国际III期NOVA研究的临床数据，再鼎医药需在药品上市后继续完成正在开展的国内临床研究。显著降低疾病进展或死亡风险，无论是否携带BRCA突变均可获益
卵巢癌是发病率和死亡率非常高的妇科肿瘤之一，临床上最常用的治疗手段是手术和以紫杉醇、铂类药物为基础的化疗。大多数卵巢癌患者对于首次含铂化疗方案都很敏感，能够实现应答。但是卵巢癌极易复发，有相当高比例的一线化疗患者会在3年内复发，之后会经历多线化疗和复发，对铂类药物的敏感性也越来越差，直至发展成铂耐药。因此延缓复发时间、改善患者生活质量是当前卵巢癌临床治疗的核心诉求。NOVA研究的主要目的是评估尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者的疗效和安全性，共入组553例铂敏感的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。这些患者在入组之前均接受过至少2种含铂药物治疗方案，并对最近一种含铂方案实现了完全缓解或部分缓解，按照2:1随机分组并分别给予尼拉帕利300mg（每日1次）或安慰剂进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，在gBRCA突变阳性的队列（n=203）中，尼拉帕利治疗组患者的中位PFS是安慰剂组的近4倍（21.0 vs 5.5个月），使疾病进展或死亡风险降低了73%（HR=0.27, 95% CI，0.17-0.41，P<0.001）。在未携带gBRCA突变的队列（n=350）中，尼拉帕利治疗组患者的中位PFS同样较安慰剂组显著延长（9.3 vs 3.9个月），使疾病进展或死亡风险降低了55%（HR=0.45, 95% CI，0.34-0.61，P<0.001）。
以上数据提示，无论患者是否携带gBRCA突变，都可以从尼拉帕利维持治疗中获益，疾病进展或死亡风险可以降低55%以上。尼拉帕利此次被国家药监局批准的适应症也未区分患者的gBRCA突变状态，就使得尼拉帕利的临床应用更加便捷，无需对患者进行gBRCA突变检测。此外，gBRCA基因突变只是DNA同源重组缺陷症（HRD）众多基因表型中的一种，对于不携带gBRCA突变但HRD阳性的患者，尼拉帕利同样显示出了临床获益，中位PFS显著延长（12.9 vs 3.8个月），使疾病进展或死亡风险降低了62%（HR=0.38, 95% CI，0.24-0.59，P<0.001）。总之，尼拉帕利是全球第一个适用于所有铂敏感复发卵巢癌患者（无论是否携带BRCA突变）的PARP抑制剂，临床使用时无需进行gBRCA等生物标志物检测，这不仅给医生和患者提供了更灵活便捷的用药选择，也可以让更多的卵巢癌患者从这一维持疗法当中实现生存获益。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会在《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识》中已经修订了临床实践指南，推荐尼拉帕利作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗方案（I / A类） 。PARP是细胞内一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。对于存在BRCA1或BRCA2突变的肿瘤，因为BRCA蛋白失活，肿瘤细胞内的DNA损伤修复将更加依赖于PARP。倘若使用抑制剂让PARP的活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。当前全球共批准4款PARP抑制剂上市，已上市和正在开发的适应症主要集中在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌这种BRCA突变较常见的癌种上。
对于上述已经获批的PARP抑制剂，尼拉帕利有一个明显的不同点就是给药方案上。尼拉帕利是唯一一个作为卵巢癌维持疗法可以每日1次（300mg）单药使用的PARP抑制剂，奥拉帕利则需要300mg或200mg每日2次，rucaparib则要使用600mg每日2次。因此在患者服药依从性方面，尼拉帕利占有一定优势。尼拉帕利能够实现每日1次单药使用跟其药理学特性相关，因为其进入人体内后有高达73%的生物利用度，半衰期可以长达36小时。今年10月23日，尼拉帕利第2项新适应症获得FDA批准，用于治疗接受过3种或以上化疗的同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。FDA此项批准的依据是尼拉帕利在针对这类患者开展的III期QUADRA研究中取得了24%的ORR以及8.3个月的中位缓解持续时间，这对于经过多线治疗的难治晚期卵巢癌患者已经实属难得。前文提过，初次确诊的卵巢癌患者最终会进展为铂耐药的晚期卵巢癌，直至无药可用。gBRCA基因突变只是HRD众多基因表型中的一种，尼拉帕利被批准用于HRD阳性的晚期卵巢癌患者的后期治疗，不只局限于gBRCA突变阳性的患者，相比其他PARP抑制剂就能给更多患者提供一种治疗选择。尼拉帕利一线治疗晚期卵巢癌患者的III期PRIMA研究结果也在ESMO2019大会上公布，达到了主要终点。初治患者在接受含铂化疗后，使用尼拉帕利作为一线维持治疗的方案，可以使总体人群降低38%的疾病进展和死亡风险，在BRCA突变、HRD阳性、HRD阴性患者群体中，尼拉帕利分别可以降低疾病进展或死亡风险60%、57%及32%。PRIMA研究的结果意味着在奥拉帕利之后，有更多患者可以从PARP抑制剂一线维持治疗中实现生存获益。如果说奥拉帕利将卵巢癌临床治疗带进了靶向治疗时代，那么尼拉帕利则是将卵巢癌的PARP靶向治疗扩展到了全人群时代。二者都显著推动了卵巢癌临床治疗的进步。由于Tesaro已被GSK收购，再鼎医药透露将在GSK向全球相关卫生监管机构提交文件后，在中国向国家药品监督管理局提交尼拉帕利作为对铂类应答的卵巢癌患者一线单药维持治疗的补充新药申请。如果此适应症获批，尼拉帕利将成为卵巢癌患者一线维持治疗、二线维持治疗以及后期治疗的全程治疗用药。
