豪赌Rova-T受重挫！AbbVie进军实体瘤押宝新一代CAR-T技术

2016年4月28日， AbbVie花费58亿美元（20亿美元现金+38亿美元股票）收购了Stemcentrx公司，获得其用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的后期阶段抗体偶联药物Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。如果加上最高40亿美元的研发和上市里程金，相当于AbbVie在Rova-T身上押注100亿美元来换得实体瘤领域的入场券。当时，210亿美元收购Pharmacyclics获得全球首个BTK抑制剂 Imbruvica（依鲁替尼）的交易已经被证明是巨大成功，若能再凭借Rova-T顺利进入实体瘤领域，AbbVie基本上可以宣告摆脱了Humira依赖症。

肺癌是全球患者数量最多的肿瘤之一，其中85%~90%是非小细胞肺癌，SCLC占10%~15%。SCLC早期难以发现，通常只有在转移至患者的其他身体部位时才能被确诊，预后极差，5年生存率只有6%左右。与早期NSCLC可进行手术治疗不同，SCLC患者通常丧失手术机会，当前标准一线治疗方案是依托泊苷/铂类联合化疗，二线方案是拓扑替康化疗等，无三线疗法。

Rova-T是一种由抗Delta样配体3（DLL3）抗体rovalpituzumab和细胞毒素tesirine组成的抗体偶联药物（HDC）。大约80%的SCLC患者肿瘤组织可见DLL3阳性表达，而正常组织无DLL3表达，因此Rova-T预期可为SCLC患者提供一种治疗新选择。另外，转移性黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌和结直肠癌等多种肿瘤也存在DLL3高表达（表达水平大约为50%~80%），Rova-T被预期可用于多种肿瘤适应症。

I/II期研究中Rova-T在复发性SCLC患者中实现了44%的应答率，这个数据也是支持AbbVie下决心收购的主要原因，但是ASCO2016大会上的更新数据显示，Rova-T对SCLC的总应答率只有18%，中位生存期5.8个月，只比SCLC的标准治疗方案多了1个月，比不上百时美施贵宝I-O组合Opdivo+Yervoy的7.7个月，这个结果让投资人倍感失望。

2018年3月22日，AbbVie公布了单臂、II期、TRINITY研究的数据，Rova-T作为三线疗法对177例接受过至少1种铂类药物的DLL3突变阳性复发或难治性SCLC患者的ORR为16%，中位生存期5.6个 月，1年生存率17.5%。这个结果直接让AbbVie丧失了信心，宣布放弃在该适应症上寻求FDA的加速批准。投资人用脚投票，Abbvie当天股价以暴跌12.7%收盘。

AbbVie并没有因为在SCLC上遭遇的重挫而丧失对实体瘤大市场的兴趣，也一直躺在Humira的现金流上寻找下一个收购机会。

6月25日，AbbVie与全球知名创新科研机构美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute,TSRI）附属的非盈利药物发现机构Calibr达成一项共同开发T细胞疗法的合作协议，尤其是针对实体瘤的CAR-T疗法。

当前的CAR-T疗法用于实体瘤时存在的局限主要是CAR-T细胞的快速激活和放大会带来严重的不良反应。Calibr的新型细胞疗法项目由Travis Young博士牵头开发，通过一种基于抗体的调控分子来控制T细胞的激活和抗原特异性识别，获得一种“可转换（switchable）”CAR-T细胞[1]，从而提高了CAR-T疗法的安全性、适用性和疗效。借助switchable CAR-T技术平台还可以开发出覆盖多种血液肿瘤和实体瘤适应症的通用型CAR-T疗法。

Travis Young博士

根据协议，AbbVie先向Calibr支付一笔未透明金额的首付款，获得为期4年的switchable CAR-T技术平台独家使用权。在此合作期间，AbbVie和Calibr将合作开发针对AbbVie所指定肿瘤适应症的T细胞疗法，AbbVie同时拥有引进Calibr其他核心在研项目（一个针对CD19的血液肿瘤项目，2019年进入I期）和独家收购该switchable CAR-T技术平台的选择权。

Calibr最早是作为独立于TSRI的非盈利机构而设置，目前看来更多承担了帮助TSRI进行科研成果转化的职责。外界对于AbbVie会和Calibr首先合作开发哪个肿瘤适应症比较感兴趣，但无论如何，Rova-T遇阻之后，这项合作给了AbbVie进军实体瘤的新希望。

参考资料：

[1] Switch-mediated activation and retargeting of CAR-T cells for B-cell malignancies. PNAS,  January 26, 2016