本草资本刘千叶：全球视角下的生物医药投资
在由医药魔方和Endpoints News联合主办的“中美生物医药创新与资本高峰对话”上，大洋两岸的创新药企业创始人、投资人围绕创新、技术、投资、交易等热点话题进行了高峰对话。本草资本合伙人刘千叶博士做了题为《全球视角下的生物医药创新企业投资》的演讲。
以下为刘千叶博士的报告内容精选。
全球化的生物医药研发
我们现在处在一个全球产业链融合的时代，国际贸易正发生深刻转变，从传统的成品贸易逐步转向更为深刻的全球化的全产业链。同时，信息和通信技术变革使得远距离沟通成本下降，生产过程可以被切割为若干环节，并在不同国家完成。苹果手机设计在美国，生产很多在中国，而生产所需要的关键零部件又完全是世界各地供应的。比如iPhone6s的屏幕是用Corning公司的玻璃制成的，Corning在肯塔基、韩国、日本和中国台湾都有工厂；照相机和显示屏用的是日本Sony 的，RAM和A9芯片用的是韩国三星和台湾TSMC的，而电池和WiFi模块则是从中国采购的。
现在的生物医药行业也是非常类似，虚拟生物医药研发是现在的主流而不是特例。生物医药研发方方面面各个环节和资源正在全球范围内重组和整合。以一家典型的创新药创业公司为例：他们所针对的创新靶点可能是源于斯坦福大学的研究，而先导分子是由在美国的德国科学家原创，早期的化合物筛选在硅谷的CRO Acme公司；他们在斯坦福和UCSF做了很多临床前药效研究，前期的CMC和毒理分别由凯莱英和药明康德在中国完成。进入临床以后，是由中国的泰格和美国的Medpace协作的多中心实验。如果走到新药的最终上市，上市药物的药物的高级中间体可能是在博腾做的，API在药明生产，而最后的注射制剂是由印度的Gland灌装的。甚至到了商业化推广以后，也有可能发现虽然是同一个药，美国和欧洲市场是由辉瑞负责，日本市场和销售权在Takeda, 而中国市场授权给了中国一家公司。所以说，药物研究，从靶点发现，到先导化合物产生，到临床候选化合物的各种临床前研究，以及到临床和到最终的生产和商业化推广，都有可能是在中国、美国、印度和日本的不同公司协作的结果。
近年来,中国已经充分融合到全球生物医药行业中成为不可忽视的力量，成为全球第二大医药市场。而中国本身也具备一些独特的优势：比如巨大而且持续成长的本土市场，医药需求的不断扩大和升级；丰富的临床资源，大量而集中的病人可以加快临床验证；丰富的CRO、CMO资源可以支持低成本高效的虚拟研发。
医药研发的产业关键要素
很多产业的发展都包括几个关键要素：自然资源、劳动力、资本、知识产权。生物医药研发不太受制于自然资源要素，但是高度依赖劳动力（人才），资本和知识产权要素。面对全球的CRO服务使得医药研发所需要的高知劳动力不再局限于一个国家，知识产权也正在通过交易授权(licensing)、合作(partnership)的方式流动，而资本更是流动的，永远追逐最高的效率和最低的成本。这也是为什么过去10年，中国成长了一大批面向全球服务的医药CRO公司，也看到了越来越多的医药跨境合作和交易。
整个生物医药产业的研发、生产、和销售都是在在全球范围内人才、创新能力和资源的协调整合。我们会发现，在当今的时代，相比麻雀虽小五脏俱全的传统研发模式，新的虚拟化的、全球资源整合的研发模式更加能够把世界不同区域、不同公司的独特优势和pocket of expertise利用起来因而达到更高的运营和资本效率。
创新药的头部效应
为什么要追求更高的效率？为什么要积极的跨境，跨公司合作？我们知道，知识产权的保护只有20年的时间，在有限的专利期内，更快更早的在更多的国家上市才能更大限度地攫取商业价值。这张图示意的是“创新药的头部效应”，纵轴是销售额，横轴是时间，梯形所围成的面积就是商业化的机会。从历史很多案例我们看到创新药上市以后爬坡几年到达峰值销售，而专利到期以后面临众多仿制药竞争，价格会直线下降。梯形下面是这个药的商业价值，一般来说，前三名攫取了大多数的商业价值，第一名尤为突出，因此国外大公司大多追求开发未被满足临床需求的First-in-Class新药。如果me-too药物比First-in-class晚了5年以上而没有显著疗效优势，其产品市场价值将大打折扣。
最近的一个案例就是最近几年热门的PD-1/PD-L1类药物。目前全球已经有5个药品批准上市。该领域的领头羊BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda基本上是同样时间批准，第三个上市的药物罗氏的Tecentriq的批准时间要晚15个月，它的销售增长就慢了很多。第四个和第五个就更不用说了，虽然他们还在拓展更多的适应症，但基本上后面再上市的市场他们能够获得多少的市场份额不容乐观。回过头来看，中国则有几十家PD-1/PD-L1 相关免疫治疗公司。
中国市场的现状与挑战
下面谈谈中国创新医药市场的现状。中国的市场以前大多以仿制药为主，这些年随着支付能力和临床需求的提高，越来越多的创新药进入市场。中国人口众多，患者数量巨大，市场虽然有一定规模也稳定成长，但是规模还远远不及美国。我们研究了2016年全球前六大生物药的销售情况，同一个药的中国销售大多数情况不到全球销售的1/8,甚至是十分之一的水平。如果一个药在美国销售十亿美元，在中国最好情况也就销售10亿人民币，很多时候还不到。
近几年很多中国新药公司对标美国的市场规模，“中国”故事也给这些公司加分不少，推高了估值甚至远远超过同类美国公司的估值水平。 但是如果这些中国新药物公司只能面对中国市场，我认为是远不能justify他们的估值的，因为中国市场规模远没有我们想象的那么大。另外因为中国很多公司做的是me-too创新药，同一个时间段面临很多同类竞争，商业空间就更加不可乐观。
在过去五到十年当中，中国的生物医药创新被人称作一种“模板式”的创新，也就是对原创药物的分子模板做一些细微的改变绕过专利。十几年前这种模式是可以成功的，贝达就是很好的案例。但是随着大量公司采取类似模式，一些热门靶点出现众多me-too新药。比如PD-1/PD-L1 类药物已经有几十家公司在做，热门靶点EGFR、 VEGF、CMET等也有众多me-too，这么多的me-too模板创新药如果上市将面临大量竞争，价格和市场规模更加不容乐观。
10年前的“为新而新”的模板创新已经不再主流，这种风潮正在明显褪温，人们也已经开始反思近年多见的快速跟进“me-too”创新。随着中国加入ICH接受海外临床数据，跨国药企的进口注册加速，原来的“中国领先”很容易被真正的国际领先药物超越。以国际标准衡量创新，“抄”今天的产品已经不够,要创造明天的产品，Copy-to-China的时代已经结束，真正的创新时代正在开始。现在中国从0到1的First-In-Class原创还不是很多，但是在信息通畅的当今世界，中国市场上对创新药的审美也在快速变化。也许在不远的将来，中国药企也可以主导一些真正的First-In-Class创新。
本草的投资思考
本草资本的3E代表的是Expertise、Efficiency、Execution，专业、高效、执行，这并非只是理念，而是融入本草资本血液的行动准则。我们专注投资高壁垒、硬科技的生物技术，50%~60%的资金会投向创新药，另外40%~50%会投向交叉创新医疗技术。我们相信世界是平的，单单投资“中国领先”是远远不够的，本草目标投资“世界最好”、“国际第一阵营“的产品技术，以国际的视野看中国投资，并充分发挥中国和美国的比较优势。
我们相信科技进步的速度越来越快的，我们要以发展的眼光看中国，看竞争，去预判8-10年以后的产品标准、市场格局、竞争格局。中国和美国是今后二十年最重要的两个医疗市场, 中美协同可以提高效率，本草积极利用两个国家的比较优势，形成双币“组合拳”，促进全球和中国医药研发资源协同和更高的效率，更好的资本回报。
技术投资一定是很好的投资领域，我们不再投资简单的copy-to-China技术或者热门的me-too创新，而是关注真正未被满足的临床需求，积极拥抱First-in-Class新药, 拥抱颠覆式创新。成立三年时间，我们在中国和美国投资了14个创新药相关项目，其中10个是First-in-Class；颠覆式创新始于交叉，特别是生命科学技术和信息科学技术的交叉造就了一大批优异的医疗器械和诊断公司，也在改变生命科技的前沿。我们也投资了一批优秀的生命科学和信息科学技术交叉的创新公司，包括Profusa, Twist, Cytek等等。
本草专业的投资团队，不断用更广阔的视野，学习和跟踪前沿发展，拥抱那些拥有技术壁垒和充满颠覆精神的新兴医疗企业。我们相信，在科技快速进步的今天，只有投资最前沿，才能获得最极限的价值和回报。