MOG抗体相关疾病研究进展
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)是一种特异性表达于中枢神经系统(central nervous system,CNS)少突胶质细胞上的髓鞘糖蛋白,定位于CNS髓鞘最外层,由218个氨基酸组成,为人免疫球蛋白超家族的成员。在所有髓鞘成分中,MOG的表达丰度很低,仅占不到0.05%[1]。
目前有关MOG的生物学作用仍不明确,根据其结构推测可能具有维持髓鞘结构稳定、调控细胞骨架以及激活补体等作用[1]。尽管MOG表达量很低,但其被认为是一种重要的自身抗原,动物实验表明MOG抗体(anti-MOG antibody,MOG-Ab)为炎性脱髓鞘疾病动物模型的致病性抗体[2]。
近年来,MOG-Ab也在一些脱髓鞘疾病患者中被检出。这些患者在临床表现、疾病病程、影像改变以及对治疗的反应上具有一定的共性,且与以往认识的经典脱髓鞘疾病,如多发性硬化(multiple sclerosis,MS)和水通道蛋白4抗体(anti-aquaporin 4 antibody,AQP4-Ab)阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)具有诸多不同;同时免疫学研究发现,人MOG-Ab具有致病性[3]。
因此目前认为,MOG-Ab介导了一种独立的疾病实体,即MOG-Ab相关疾病(MOG-Ab associated disorders,MOG-AD)。本文就MOG-AD相关抗体检测、发病机制、临床表现、治疗及预后进行综述,旨在提高对该病的认识。
1 MOG-Ab的发现及检测
20世纪80年代,有学者在实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中检出MOG-Ab,并证实该抗体具有致病性,可加剧实验动物的脱髓鞘[2],进而研究者开始尝试在MS等脱髓鞘患者中检测该抗体。早期研究多以大肠杆菌合成的MOG胞外段作为抗原,利用酶联免疫吸附或免疫印迹方法检测抗体[4],但此种方法只能检测到针对MOG胞外段线性表位的抗体(此抗体在健康人和MS患者中均可被检出),而漏检了针对立体表位的抗体。动物实验证明只有针对立体表位的抗体才具有致病性[5]。
基于细胞的研究法(cell-based assays,CBA)是将编码MOG的RNA转染进工程细胞,使具有正确空间构象的MOG表达于工程细胞的膜表面,之后再运用细胞免疫荧光方法检测患者血清中是否存在针对立体表位的MOG-Ab。
运用CBA法检测MOG-Ab后发现,MOG-Ab阳性的患者临床表型以复发性视神经炎(optic neuritis,ON)、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)和AQP4-Ab阴性的脊髓炎居多[6,7],且这类患者在流行病学、临床表现、影像学改变以及对治疗的反应上均具有一定特点,因此逐渐有学者提出了MOG-AD的概念。
2018年,Jarius等[8]发表了有关MOG-Ab检测的国际共识,推荐使用CBA法测定MOG-Ab,并拟定了MOG-AD 的诊断标准。
与NMOSD不同的是,MOG-AD的诊断必须满足MOG-Ab阳性,同时需要有较为典型的临床表现和辅助检查结果[8]。由于对该病的研究仍在初级阶段,目前不能仅根据某些特定的临床综合征提出临床诊断,抗体阳性是诊断成立的必备条件。
2 病理及发病机制
由于病例数较少,目前关于MOG-AD的病理研究多基于脑活检。该病病理特征同其他炎性脱髓鞘疾病类似,主要表现为血管周围淋巴细胞浸润和髓鞘脱失,伴有IgG和补体的沉积以及巨噬细胞的活化,少数患者还可以在血管周围形成肉芽肿样结构,病变可累及脑实质和软脑膜等多个部位[9]。
由于MOG仅在CNS这一免疫豁免区表达,因此关于MOG-Ab如何产生尚不清楚。推测MOG抗原可能是在血-脑屏障的通透性增加时(如CNS感染时)渗漏入外周而被免疫系统识别。
动物研究发现肠道菌群能辅助MOG特异性的CD4+ T细胞和B细胞生成和活化,促进MOG-Ab的生成[10]。当血-脑屏障再次受损时,外周生成的MOG-Ab进入CNS,通过补体和抗体介导的细胞毒作用导致神经系统的损伤[3]。
与此同时,病灶部位的炎性反应还可募集更多的淋巴细胞和巨噬细胞进入CNS,通过分泌白细胞介素(interleukin,IL)-12、IL-17及肿瘤坏死因子等细胞因子造成进一步炎症级联反应,导致脱髓鞘的发生。
3 临床表型及特点
MOG-AD有其独特的流行病学和临床特点。奥地利学者Reindl等[11]分析了61项临床研究后发现,儿童炎性脱髓鞘患者的MOG-Ab阳性率大约为40%,而在成人患者中仅为22%。女性患者较男性稍多,男女比例约为1∶1.1。与NMOSD不同,MOG-AD无种族聚集性。
另外,MOG-AD的临床表型与年龄密切相关,在儿童中以ADEM样表现多见,而在成人中则以ON居多[11],余临床表型还包括脊髓炎、脑干脑炎、脑膜炎等。
3.1 ON
ON是MOG-AD最常见的临床表型,主要表现为视力下降,可伴有眼痛、眼球转动痛及眼眶痛。约半数以上患者起病时累及双侧视神经,也有报道称部分患者临床上为一侧视神经损害,但对侧视神经已有亚临床的萎缩表现,提示该病发生双侧视神经病变概率较高[12]。
MOG-AD相关的ON视力下降迅速且剧烈,达峰后视敏度可下降至仅存有指数,但大部分患者经免疫治疗后预后良好,仅有约10%的患者视敏度低于0.1,致盲率远低于AQP4-Ab阳性的NMOSD[12]。
视神经损害部位以视神经前部为主,尤其是球后及眶内段,且视乳头水肿明显,部分患者甚至可出现视乳头血肿[12]。超过60%的患者病灶长度大于眶内段1/2,常可合并眶内软组织炎症,视交叉受累较少,约占15%。MRI平扫可见视神经增粗、肿胀和曲折,T2相病灶呈高信号,增强扫描可见视神经鞘强化,约1/2的患者强化可延伸至眶内软组织,这种现象在其他病因引起的ON中极少见,因此也是MOG-AD相关ON较为特异性的影像学改变[12,13]。
3.2脊髓炎
文献报道约20%的MOG-AD患者可出现脊髓损害,主要表现为肢体瘫痪、感觉障碍和尿便障碍等[6,7]。国内研究发现,MOG-AD脊髓炎不论是首发症状还是在整个病程中,其发生率都要明显低于AQP4-Ab阳性的NMOSD[14,15]。该病全脊髓均可受累,以颈段和胸段最多。
与AQP4-Ab阳性的NMOSD相比,MOG-AD的下胸段损害比例高[14];圆锥损害更多,男性患者出现勃起功能障碍的比例高,因此脊髓损害伴勃起功能障碍需要高度怀疑该病[8,16]。80%的患者病灶长度超过3个椎体节段,短节段脊髓炎稍少[16],MOG-AD患者可出现两个以上的非连续短节段脊髓病灶,这在AQP4-Ab阳性的NMOSD中较少见,是该病较特异的脊髓损害特征[14,16]。
MOG-AD的脊髓MRI平扫病灶多局限于灰质内,横贯性脊髓炎较AQP4-Ab阳性的NMOSD少见[14],在T2相的轴位上呈现“H”样高信号,矢状位上病灶多为沿脊髓前侧的线样高信号,周围伴有云雾样的T2高信号,这种独特的影像学表现在NMOSD和MS中较少见,有助于三者的鉴别[14,16]。
3.3脑炎和脑膜炎
MOG-AD还可出现脑炎的临床表现。国内一项研究报道,20.7%的MOG-AD患者有典型的脑炎症状,包括精神行为异常、癫痫发作、人格改变、记忆力减退甚至意识水平下降等[17]。
少部分有颅内病变的患者还存在头痛、发热、恶心呕吐及脑膜刺激征等表现,提示脑膜受累,通常伴有颅内压增高、脑脊液细胞和蛋白升高,早期易误诊为颅内感染[18]。
患者脑部MRI表现比较多样,最多见的为ADEM样改变,主要为T2像上散在的皮层/皮层下、深部核团及纤维束高信号,增强后可见病灶线样及结节样强化[6]。同NMOSD相比,MOG-AD更易出现软脑膜强化、皮层病变以及丘脑等深部核团病灶[6]。
国内学者报道MOG-AD出现皮质下白质病灶和大面积病灶的比例明显高于NMOSD[15]。约30%的患者还可累及幕下结构,出现构音障碍、复视、顽固性呃逆、周围性面瘫等脑干脑炎症状,累及小脑时表现为共济失调、眼震等[6]。
由此可见,MOG-AD的颅内病变累及范围较广,缺乏一定的规律性,给诊断带来了一定的困难。
3.4少见的临床表型
MOG-AD的临床表型复杂并且多变,一些少见的临床表型个案正在更新人们对该病的认识。瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions,TDLs)是一种特殊的CNS炎性脱髓鞘病变,影像所见病变体积较大,通常有占位效应和病灶周围水肿,易与肿瘤混淆。
日本学者报道了一例复发型MOG-AD患者,两次发作的MRI均表现为颅内占位性病变,病灶活检示血管周围白质的脱髓鞘病变,经激素冲击后患者症状好转,病灶逐渐消失[19]。国内学者亦报道两例以TDLs为临床表现的MOG-AD患者,并做了详尽的病理学分析,发现病灶处有大量T细胞和活化的巨噬细胞浸润,伴有补体沉积及MOG丢失[20]。
除此之外,还有极少数患者在影像上表现为脑桥、桥臂和脊髓的点线样强化,与类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids,CLIPPERS)的影像改变颇为相似,增加了鉴别诊断的难度[6,21]。
4 治疗与预后
由于病例数有限,目前尚无关于MOG-AD的大规模临床试验,多数治疗经验来源于小样本的临床研究,同时参考其他抗体介导的自身免疫病治疗方法。大部分病例在急性期采用甲强龙冲击,并序贯以口服泼尼松缓慢减量。
大部分患者对激素敏感,激素治疗效果不理想的患者可考虑叠加使用丙种球蛋白或血浆置换。研究发现,MOG-AD具有激素依赖性,多数复发发生在激素减量过程中,并且与激素减量的速度密切相关,当激素减量时间短于3个月时,患者复发概率翻倍[6,7,11],因此推荐口服激素使用时间应大于3个月,并序贯免疫抑制剂治疗。
国外推荐应用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗作为预防用药,但醋酸格拉默、β干扰素以及那他珠单抗等药物无效,甚至可能加重病情,因此不推荐使用[22]。
总体上,MOG-AD的预后要好于MS和AQP4抗体阳性的NMOSD。Cobo-Calvo等[6]回顾了197例MOG-AD和169例AQP4抗体阳性的NMOSD患者发现,MOG-AD复发风险低于AQP4抗体阳性的NMOSD患者,且MOG-AD的扩展残疾状态量表(expanded disability status scale,EDSS)评分和视力均好于AQP4抗体阳性的NMOSD。
另一项英国研究显示,47%的患者会留下永久的神经功能缺损,包括视力障碍、运动障碍、尿便障碍及男性勃起功能障碍,其中脊髓炎患者比ON患者更易留下残疾[7]。
5 展望
综上所述,MOG-AD是一种由MOG-Ab介导的新型CNS炎性脱髓鞘疾病。尽管近几年临床医生对该病的认识逐渐提高,但由于研究时间较短,所以仍有许多相关问题值得探讨。首先,在免疫病理学及发病机制上,仍需进一步开展动物实验,阐述MOG-Ab是如何产生以及进入CNS的,同时需要利用临床活检和尸检病例来研究该病特征性的病理学改变。
其次,尽管目前国际专家共识中已有推荐的诊断标准,但该诊断标准的敏感性和特异性有待进一步验证。由于该诊断标准主要基于抗体检测,对于该病的临床及影像学评价标准仍需进一步讨论,且目前尚缺乏关于自身抗体重叠综合征的说明及诊断意见,这将是未来在诊断方面值得注意的问题。最后,该病的治疗主要靠临床经验,缺乏有说服力的前瞻性研究和随机对照研究结果支持,迫切需要一个标准性治疗方案。
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