光明促进了小鼠脑瘤，黑暗抑制了肿瘤生长
看、听、想、做白日梦——事实上，做任何事情——都会激活大脑中的神经元。但对于容易患脑瘤的人来说，他们大脑的普通嗡嗡声可能是个问题。圣路易斯华盛顿大学医学院和斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究显示，神经元的正常日常活动可以推动脑瘤的形成和生长。
研究人员研究了在基因上容易患视神经肿瘤的小鼠，视神经是将视觉信号从眼睛传递到大脑的神经元束。这些小鼠作为患有遗传性1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童的模型。大约六分之一患有NF1的儿童在7岁时发展成低级别视神经肿瘤。在这项研究中，在正常光照下饲养的具有Nf1突变的小鼠发生了肿瘤;那些在发展的关键时期被蒙起来的则没有。
5月26日发表在《自然》(Nature)杂志上的研究结果表明，神经元活动在神经系统癌症中发挥的作用被低估了。这项研究为预防高危儿童罹患脑瘤开辟了新途径。
“视神经胶质瘤在患NF1的儿童中非常常见，它们会导致视力下降，”共同高级作者David H. Gutmann医学博士说，他是华盛顿大学神经学Donald O. Schnuck家族教授和大学神经科学中心主任。“我们没有一个好的方法来预测谁会患上肿瘤或任何方法来预防它们。但现在我们知道这些脑瘤是由暴露于光和神经元活动引起的，我们可以开始思考下一代的预防策略。也许我们可以给孩子们酷酷的太阳镜，戴上滤镜或镜片来阻挡特定波长的光，或者重新利用药物来抑制过度的神经元活动，保护这些孩子不患脑瘤和失明。”
共同资深作者Michelle Monje医学博士，斯坦福大学医学神经学副教授，此前证明了神经元活动推动了一种侵袭性脑癌的生长。但尚不清楚是神经元活动本身启动了肿瘤形成的过程，还是仅仅支持了由其他过程引发的肿瘤的生长。
作为这项研究的一部分，研究人员使用了Nf1基因突变的小鼠。这些鼠在大约9周大的时候就开始出现视神经低级别肿瘤，并且几乎所有鼠在12到16周大的时候都有肿瘤。由于视神经中的神经元在暴露在光线下时变得活跃，研究人员研究了它们是否可以仅仅通过让小鼠远离光线来减少神经元的活动，从而减少肿瘤的形成。他们在黑暗中饲养9周至16周的小鼠，然后检查它们是否有肿瘤。
“结果非常惊人。在黑暗中长大的小鼠根本没有发生肿瘤，而所有在光照下长大的小鼠都发生了肿瘤，尽管它们的视神经肿瘤遗传倾向相同。”Monje说。“虽然我们之前发现神经元活动是神经胶质瘤生长的重要调节因素，但这些发现显示了神经元活动对肿瘤形成是多么重要。”
进一步的实验证实了光照的关键作用，并将关键时间窗口缩小到6周至12周。在这段时间内，在黑暗中饲养的小鼠在24周大时都没有出现肿瘤。将超过12周(肿瘤已经形成)的小鼠置于黑暗中，减缓了肿瘤的生长，但没有使其缩小。
第一作者 Pan Yuan博士在华盛顿大学和Gutmann一起工作，现在是Monje的博士后研究员，他指出光和肿瘤之间的联系需要一种叫neuroligin 3的蛋白质。当Nf1突变小鼠的视神经受到刺激时，它们会释放出异常高水平的neuroligin 3。用药物或基因修饰小鼠来阻断这种蛋白质，以消除neuroligin 3基因，可导致肿瘤更少、更小。
此外，来自人类的脑肿瘤中也含有较高的neuroligin 3，这意味着靶向该蛋白治疗脑肿瘤的可能性。研究人员分析了19名低恶性脑肿瘤患者的组织样本，发现neuroligin 3水平很高，而这与患NF1的儿童是否出现neuroligin 3无关。
“所有这些都告诉我们，我们可能忽略了神经系统癌症中一个真正重要的细胞类型:神经元，”Gutmann说。“作为神经学家，几十年来我们一直在用药物治疗过度活跃的神经元。我们的实验室正在研究的方向之一是重新利用这些药物，看看我们是否可以关闭不必要的活动，也许只是在一个短的发育时期，并防止脑瘤的形成。还有一些其他的点我们也可以进行干预:通过限制光线暴露，以neuroligin 3为目标，或者抑制通路中的其他步骤。它真的让我们大开眼界。”
参考文献
NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic gliom