6个问答告诉你，工艺验证必须进行3批吗？如何做好工艺验证?

工艺验证必须进行3批吗？6个问答告诉你答案

注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。转自：蒲公英；.

第一问

Question：Do CGMPs require three successful process validation batches before a new active pharmaceutical ingredient (API) or a finished drug product is released for distribution?

Answer：No. Neither the CGMP regulations nor FDA policy specifies a minimum number of batches to validate a manufacturing process. The current industry guidance on APIs (see ICH Q7A for APIs) also does not specify a specific number of batches for process validation.

FDA recognizes that validating a manufacturing process, or a change to a process, cannot be reduced to so simplistic a formula as the completion of three successful full scale batches. The agency acknowledges that the idea of three validation batches has become prevalent, in part due to language in its own guidance documents. However, FDA is now clarifying current expectations on process validation. The 1987 Guideline of General Principles of Process Validation （译者注：实为 Guideline on General Principles of Process Validation） is currently being revised to address this issue. The emphasis for demonstrating validated processes is placed on the manufacturer’s process design and development studies in addition to its demonstration of reproducibility at scale, a goal that has always been expected.

However, a minimum number of conformance (a.k.a. validation) batches necessary to validate the manufacturing processes is not specified. The manufacturer is expected to have a sound rationale for its choices in this regard. The agency encourages the use of science based approaches to process validation.

In March 2004, FDA revised the Compliance Policy Guide (CPG) (Sec. 490.100) on Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval. The CPG describes the concept that, after having identified and establishing control of all critical sources of variability, conformance batches are prepared to demonstrate that under normal conditions and operating parameters, the process results in the production of acceptable product. Successful completion of the initial conformance batches would normally be expected before commercial distribution begins, but some possible exceptions are described in the CPG. For example, although the CPG does not specifically mention concurrent validation for an API in short supply, the agency would consider the use of concurrent validation when it is necessary to address a true short-supply situation, and if the concurrent validation study conforms to the conditions identified in the CPG (See paragraph 4.a-c).

The conditions outlined in the CPG include expanded testing for each batch intended to address a short-supply situation. Expanded testing, conducted according to an established validation could provide added assurance that the batch meets all established and appropriate criteria before the API is used in the finished drug product. Additionally, confidence in the API manufacturing process may be gained by enhanced sampling (larger sample size representative of batch) and perhaps the testing of additional attributes. Validated analytical methods are needed for testing every batch, including validation batches. The agency would also expect the manufacturer to use a validation protocol which includes a review and final report after multiple batches are completed, even though the earlier batches may have been distributed or used in the finished drug product.

问：cGMP要求新原料药（API）或新制剂放行销售前，需要有3次成功的工艺验证批次吗？

答：没有。cGMP条例和FDA法规都未指定生产工艺验证的最少批次数。API现行的行业指南中（参见ICHQ7A）也未指定具体的工艺验证批次数。

FDA认为，验证一个生产工艺或变更生产工艺，不能简单公式化，仅依靠完成3次完整成功的批次。FDA当局承认3个验证批次的概念已流行开来，这在某种程序上是由于指导文件的语言表述问题。但是，FDA现在正在澄清对工艺验证现行的期望。当前正在修订1987版《工艺验证一般原则的指导方针》来解决这个问题。证实经过验证的工艺，其重点应放在生产商的工艺设计与开发研究上，另外还证实，一起期望实现大规模生产的可重现性这一目标。

但是，未规定生产工艺验证所需的最小批次数。在这点上，希望生产商对自己选定的批次数有可靠的论据。FDA当局鼓励使用科学的方法进行工艺验证。

2004年3月，FDA修订了《符合性政策指南》（CPG）（490.100部分）关于《制剂和原料药上市批准前工艺验证的规范》。CPG描述的理念：对所有关键的变异性来源进行识别并且进行控制后，应能生产出一致性批次，以此证明在正常的条件和操作参数下，按工艺能生产出合格的产品。上市前通常期望最终几批能顺利完成、符合要求，但是有一些可能的例外在CPG中也有描述。例如，尽管CPG中没有明确提到对供不应求的API进行同步验证，但是为了解决实际的缺货状况，FDA当局考虑在必要时使用同步验证以及同步验证研究是否符合CPG中认同的情况。

CPG中概述的情况包括：对解决短货情况的每个批次进行额外检验。额外检验，依据验证方案进行，可提供更多的保证：活性药物成分（API）用于制剂成品前，批次符合所有制定的适合的标准。此外，对API生产工艺的信任，可通过增加取样（增加有代表性的样本量）以及可能增加对额外属性的检验来获得。每批检验需要用验证过的分析方法，包括验证批次。FDA当局还期望生产商生产多个批次后做一份验证方案，包含回顾和最终报告，即使早期的批次可能已经销售或者用于成品生产了。

注：本问答摘自FDA官网 Q&A on CGMPs。

第二问

咨询内容：关于新增原辅料供应商，应该做小样检测、供应商审计、小试、工艺验证。如果做3批工艺验证，那么3批批物料对应3批工艺验证么？还是1批物料用来做3批工艺验证？

回复：3批批物料对应3批工艺验证。

注：本问答摘自国家药品监督管理局食品药品审核查验中心互动交流栏中的问题回复。

第三问

咨询内容：老师您好，冻干粉针剂品种车间同时购入两台同型号同容量冻干机，两台冻干机已分别进行设备验证包括性能验证，如果两台冻干机性能无明显差异，对同一个品种的同一批量生产工艺验证可否一台冻干机生产2批，另一台冻干机生产1批，共同完成3批工艺验证？

回复：你好，需要根据具体情况而定。

注：本问答摘自国家药品监督管理局食品药品审核查验中心互动交流栏中的问题回复。

第四问

咨询内容：老师你好，工艺验证过程中产品连续三批是指A产品必须不间断的生产三批。如果A产品三批生产过程中也插入了一批B产品是否可以。

回复：你好，一般是可以的。

注：本问答摘自国家药品监督管理局食品药品审核查验中心互动交流栏中的问题回复。

第五问

问:企业对影响药品制备因素的变更，应当进行验证或确认，如果物料包材的产地发生变化，需要进行3批产品的工艺验证？

答：如果包材的变化影响到关键工艺参数及产品质量，需要进行至少三批包装工艺验证，

点评：有时或者很多时候，包材供应商的变化（包括产地的变化）可能会引起包装工艺中一些参数的变化，如机速、热合温度（泡軍包装）变化，甚至可能会引起成型后包装的密闭性，所以通常需要进行三批产品的工艺验证。成品还应进行持续稳定性考察。

注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。

第六问

问：每年生产1〜2批的产品如何做工艺验证?验证方法用什么？

答：工艺验证有前验证和同步验证，前验证需要预先完成连续三批后，才能进行正式生产，对于同步再验证，需要进行至少三批工艺验证，在确保设备性能、工艺、原辅料等不变的倩况下，允许每批生产结束后，按工艺验证方案的要求，整理好该批资料，如符合要求，放行该批次产品，直至累积三个批次后完成再验证报告。如前验证采用同步验证的方式，需要预先完成连续三批的工艺验证，才允许三批产品放行。

点评：前验证系指在任一工艺、设备或方法等正式使用前按照预定验证方案逬行的验证，其适用条件：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。

同步再验证系指在正常工艺运行的同时进行的验证，允许产品逐批放行。由于此类验证的风险较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。欧盟GMP规定的适用条件：

1、生产批数有限；

2、不经常生产；

3、已验证过的工艺发生变更。

如何做好工艺验证?

如何做好工艺验证工作呢？一个人或者说一个部门能不能做好验证工作？在论坛经常会看到一个验证主管去完成公司全部的验证文件（方案及报告），这样的验证能否做好待下去大家讨论！

验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。故此对于验证工作大家一定要有团队概念，这是做好验证工作的必要条件（注：对于全公司验证交个一个人或者一个部门来完成的，自己在尽力去做的同时，要和你的领导沟通让更多的相关人员参与进来）。要做好验证这点很重要。

下面从几个方面来阐述我们对做好工艺验证应有的认识：

1.首先做好验证计划

这个计划是从下到上来做的，也就是说每个车间要每年将本单位要做的工艺验证按照生产计划及车间具体情况列出自己的计划，交质量部验证主管统一平衡，起草出公司的工艺验证总计划，这里注意时间节点及可能出现的变更，尽可能列出切实可行的年度总计划，交生产及质量负责人批准下发至各有关部门，质量部负责验证跟踪的人员按总计划列出每月需要完成的项目，及时的跟踪完成情况，做好各方面的沟通协调（注意，质量部验证主管不是起草方案和报告的人员，是审核和协调）；

2. 关于职责分配

虽然在验证管理或者验证主计划内会有规定，但是那些一般对于具体的验证实施不会具体到参与验证的人员，在起草验证方案和审核时要注意，涉及具体工作一定要落实到具体的人，并且还要培训到位，让每一份验证方案涉及到的相关人员明确自己职责，提前做好准备工作，以便验证顺利进行。养成习惯，形成流程，可以使验证按计划有效性的执行。

3.工艺验证实施前需要完成的项目：

这个在你的公司文件中会有明确的规定。

⑴关键质量属性和关键工艺参数已确定；与验证相关文件要确认是否现行版本（包括工艺规程、各工序SOP，所有记录（批生产记录，批检验记录、清洁记录，设备运行记录等）、质量标准，检验操作规程）；

⑵厂房设施、系统和设备的验证或确认（包括计量器具的校准或检定，检验仪器的确认及产品分析方法验证或确认）已完成；

⑶参与工艺验证执行的所有人员的培训已经完成（无菌制剂要完成人员进入无菌区的更衣确认），验证负责人负责组织工艺验证的培训，起草人负责对方案进行培训；

⑷工艺验证中所用物料，包装材检验合格并放行（如：操作间和设备及现场环境满足工艺要求；公用系统满足工艺要求（工艺用水，空气、氮气及净化系统检测结果合格）

4.工艺验证的方案（报告）的起草

工艺验证方案起草人要对产品工艺有足够的认识，研发转移至生产的产品的工艺验证由研发工艺开发人员及生产单位工艺员共同起草（涉及变更的也有双方共同起草）；日常生产产品的工艺验证由生产生产单位工艺负责人起草；

5.验证的实施

工艺验证按批准的验证方案逐项落实，生产车间负责人做好工作计划的人员分配，工艺员及QA做好验证过程数据收集的记录整理分析，跟踪中间体控制情况，做好验证过程的变更及偏差处理。

6.验证报告的起草：

大部分企业是QA进行验证报告的起草，我建议由车间工艺员与QA共同起草，关键工艺参数统计分析由工艺员来做，中间产品及成品指标由QC统计分析，QA对全部的验证记录进行系统总结，给出结论。

质量负责人及生产负责人会审并批准验证报告。

7.工艺验证状态的维护

7.1 验证结束进行商业化批生产，注意做好日常关键工艺参数及质量指标的统计分析（生产单位进行工艺参数的统计分析；QC进行质量指标的统计分析；QA定期收集数据如每月或者每季度进行评估，发现缺陷，及时的进行纠正）；

7.2 验证完成出现以下情况评估是否进行再验证：

7.2.1生产工艺有变更时；

7.2.2原辅料、包装材料有变更（包括生产商的变更），可能对产品质量有影响时；

7.2.3设备、设施有重大变更时；

8. 工艺验证方案包括的内容

案例1   无菌制剂的封面：验证方案名称、编号、版本号；审批：起草、审核（相关部门负责人）、批准

1.目的

2.范围

3.职责

可以用列表形式：姓名 职务 签名 职责

4.参考的法规和指南

通常包括： 《药品生产质量管理规范》（2010版》 ； 《药品生产质量管理规范实施指南》（2011版）； 《药品生产验证指南》（2003版）；《中国药典》（2010版）及公司验证主计划、验证管理规程等。

5.生产产品概述（产品概述(产品类别，临床用途，注册情况、注册工艺变更信息及生产历史)和工艺描述（处方、工艺流程图）

6. 验证前检查确认

6.1 生产环境与设施确认（温湿度、压差确认、洁净度检测结果符合相应级别洁净区要求；确认公用设施（空气净化系统、纯化水及注射用水系统、空气压缩系统）已验证符合要求）

6.2 生产设备确认（主要设备是否已验证并符合规定，可以列表描述）

6.3 文件准备（与工艺验证相关的文件检查 ，列表确认，注意若新建厂房工艺规程及清洁规程可能为批准的草案）

6.4 检验仪器设备确认及仪器仪表校准（确认仪器、仪表、计量器具是否已确认或校验并在有效期内）

6.5 参加验证人员的确认（人员培训：列出所有参加本次验证人员名单，查阅培训档案，确认是否对参与验证的人员进行了培训，培训是否合格。内容：验证方案；GMP基础知识、微生物学基础知识、所在岗位及设备操作、维护保养、清洁SOP；人员进出一般生产区及洁净区标准操作规程；进入无菌区的，更衣确认是否符合要求，查阅确认报告及健康档案；接受标准：确认岗位操作人员是否持证上岗；）

6.6验证所用物料的确认（原辅料及包材，列表说明：物料名称、物料编码、质量标准，检验结果）

7.取样计划及评估标准

可以集中列表描述，也可以在每个工序中分开描述

8. 工艺验证实施

工艺规程简述

按工艺流程对关键工艺参数进行确认

8.1 洗瓶灭菌（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）

8.2胶塞清洗、灭菌（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）

8.3称量、配制过滤（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）

8.4灌装（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括生产环境、灭菌参数、消毒规程、设备操作与过程监控；灌装用工器具清洗灭菌后转移）

8.5 冻干（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括铝塑盖灭菌确认）

8.6 轧盖（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括生产环境、灭菌参数、消毒规程、设备操作与过程监控；包括铝盖清洗灭菌及转移）

8.7 灯检（目的：确认灯检机能剔除质量不合格的产品，灯检过程合格品与不合格品不会形成混淆；执行《灯检岗位SOP》及灯检机SOP,操作过程及时记录于灯检批记录中；项目及标准：铝盖及瓶身：轧盖严密，无裙边盖、漏轧盖；完整无裂缝、瓶壁外无异物；瓶内：无色点、无玻璃屑或其它异物，药粉无变色，晶形无塌底、掐腰现象；能剔除空瓶、药液粘壁、药液粘塞、装量有明显差异或有其他问题产品。记录验证结果，评价给出结论，如有偏差，按偏差处理程序执行）。

8.8 包装（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）

8.9总物料平衡（简述目的；物料平衡范围；评价要求）

9. 成品质量检验及稳定性试验

目的：确认按照本品生产工艺规程生产出的产品是否符合法定标准和内控标准。操作及记录要求：审核产品的检验记录和检验报告，检验记录是否按照法定标准和内控标准逐项检验，检验结果是否在可接受限度之内，记录在验证记录中并与上次验证批次进行比对。评价产品质量给出结论；必要时增加稳定性试验。

10.偏差报告（规定验证过程出现偏差时处理要求）

11.评价及其结论（验证小组根据验证结果作出最后评价；根据验证情况，做出相应评定及结论。）

12.验证状态维护（再验证）

附件：产品工艺流程图；取样计划；风险评估报告。各工序工艺查证记录，偏差记录等

产品工艺验证报告

封面：验证报告名称、编号、版本号；审批：起草、审核（相关部门负责人）、批准

证明工艺验证方案提供的记录表格中所有的测试项目都已完成并已附在总结报告中，证明所有的变更及偏差都已得到记录和批准并附在报告中，并提交批准，报告内容包括：

验证实施描述：

1. 验证方案实施开始及结束时间，验证批次信息（批号，产量）

2. 验证是实施简述

3. 验证实施过程：按方案对每项的结果进行记录以及评估（方案中表格记录完成），必要时进行趋势分析；

4. 最后对整个验证进行总结和评价，评价结果附在报告中。

5. 再验证

验证报告可以用表格形式汇总总结

举例：

某固体制剂工艺验证报告

转自：德亦诚GMP咨询