产ESBL/AmpC肠杆菌：动辄亮出碳青霉烯非上策 替代选择来了
碳青霉烯类药物是对抗产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和AmpC肠杆菌最后的希望。然而，因碳青霉烯的广泛使用，耐碳青霉烯的超级肠杆菌日益增多。想要让碳青霉烯类药物的威力不减，应减少其不必要的使用。2020年12月，澳大利亚和西班牙学者发表在《Antimicrob Agents Chemother》的一项系统评价和荟萃分析，考察了头孢他啶/阿维巴坦能否替耐碳青霉烯打头阵，治疗产ESBL和AmpC肠杆菌感染。
肠杆菌是最常见的可引起严重感染的革兰氏阴性细菌之一，发病率和死亡率都很高。产ESBL和AmpC表型与死亡率较高相关，通常对大多数抗生素耐药，而碳青霉烯是为数不多的有效治疗之一。
碳青霉烯类药物活性高，安全性良好，目前认为其是治疗多重耐药菌的最后防线。然而，它的广泛使用导致有些细菌已经突破了这一防线，对“终极手段”抗生素耐药的细菌空前增加，寻求有效治疗严重ESBL感染的无碳青霉烯抗生素方案迫在眉睫。
阿维巴坦是新一代非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，在体外对ESBL和AmpC具有良好的抑制活性。头孢他啶/阿维巴坦联合用药已获批用于治疗复杂尿路和腹腔感染（cUTI和cIAI）以及医院获得性和呼吸机相关肺炎（HAP和VAP），依据是RCTs已经证明其不劣于碳青霉烯。
这些RCTs纳入了一部分产ESBL/AmpC细菌感染患者。除了常规的头孢他啶/阿维巴坦试验外，关于真实世界中头孢他啶/阿维巴坦对碳青霉烯敏感、产ESBL/AmpC肠杆菌感染的疗效几何，数据仍有限。
发表在《Antimicrob Agents Chemother》的该研究，对比较头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL和AmpC肠杆菌的随机对照试验（RCTs），进行了系统评价和荟萃分析。
5项具有ESBL和AmpC特异性结局数据的RCTs符合入组标准。
在头孢他啶/阿维巴坦组246例产ESBL微生物感染患者中，224例（91%）在治愈监测（TOC）时临床应答，而碳青霉烯组271例（89%）中有240例TOC时有临床应答（风险比[RR]，1.02；95% 置信区间[CI]，0.97～1.08；P=0.45；I2=0%）。
头孢他啶/阿维巴坦组和碳青霉烯组产AmpC细菌的临床应答率分别为32/40（80%）和37/42（88%）（RR，0.91；95%CI，0.76～1.10；P=0.35；I2=0%）。没有专门报告产ESBL/AmpC细菌的微生物反应和死亡率。
因此，头孢他啶/阿维巴坦可能是产ESBL肠杆菌种引起的轻度～中度cUTI和cIAI的无碳青霉烯类抗生素方案选择，但数据极为有限，无法为产AmpC细菌提供任何结论性建议。谨慎将此结论外推到严重感染，因为所评价研究中的人群不具代表性。头孢他啶/阿维巴坦是一种昂贵的对抗碳青霉烯类耐药微生物的药物，应谨慎使用以保持其抗菌活性。
本研究表明，对于产ESBL/AmpC细菌引起的轻度～中度cUTI和cIAI，头孢他啶/阿维巴坦和碳青霉烯类抗生素的临床反应率相似。7项研究中只有一项是测试头孢他啶/阿维巴坦治疗更严重的感染，即HAP/VAP，但没有对产ESBL/AmpC细菌疗效的数据。因此，无法回答头孢他啶/阿维巴坦能否作为产ESBL/AmpC细菌引起的严重感染的治疗选择。
在这项荟萃分析中，头孢他啶/阿维巴坦对产AmpC细菌的临床反应率在数值上较低。尽管相对于整个AmpC感染人群数值很小，但在三项研究（包括AmpC感染人群）中的两项有类似的结果。研究者猜测这可能是由于在头孢他啶/阿维巴坦选择压力下，发生了AmpC耐药突变，从而导致在头孢他啶/阿维巴坦暴露后产生耐药。不幸的是，头孢他啶/阿维巴坦暴露后敏感性的数据不可用。因此，研究者建议，对产AmpC杆菌要谨慎使用头孢他啶/阿维巴坦。
总之，当临床医生开始经验性使用头孢他啶/阿维巴坦，以及当发现产ESBL的肠杆菌增多需要决定是否继续这种治疗时，可能用得到上述荟萃分析的信息。当患者由于既往不耐受或药物相互作用而不能接受碳青霉烯时，可参照上述结果进行治疗。
（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):e01052-20.
Is Ceftazidime/Avibactam an Option for Serious Infections Due to Extended-Spectrum-β-Lactamase- and AmpC-Producing Enterobacterales?: a Systematic Review and Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33046493/