以靶向治疗为例，聊聊缓慢进展，局部进展和快速进展
所有癌症患者都希望药到病除，尤其是接受靶向治疗和免疫治疗的患者，期望值往往很高。遗憾的是，大多数患者，仍然要面对癌症进展和转移的残酷现实。哪怕一开始能够从这些治疗中获益，肿瘤缩小、疾病得到控制，也不意味着能高枕无忧。凶残狡诈的癌细胞可能会产生对治疗的耐药性，卷土重来，导致疾病复发。
但出现进展、复发和转移，也不意味着患者就该举手投降。战斗下去，才是我们该有的态度，不过也不能打无准备之仗。首先要做的，就是正确认识癌症进展、疾病转移这些概念，明确自身的情况。我们就以肺癌的靶向治疗为例，来解释一下这些名词吧。
如果在网上搜索“靶向药耐药”、“疾病进展”这些关键词，可能会看到缓慢耐药/局部耐药/完全耐药这种分类方式，而不同分类又对应了脑转移、骨转移、原发肿瘤增大之类的疾病进展信息，看着都相当混乱。
其实呢，由于不同药物靶向治疗的疗效差异非常大，对于接受靶向药物治疗后，患者出现的不同类型疾病进展，到目前也还没有国际通用的分类标准。
以中国患者最熟悉的EGFR靶向治疗为例，在2013年，广东省人民医院的著名肺癌专家吴一龙教授等人最早提出，可以把靶向药治疗后的疾病进展情况，分为缓慢进展、局部进展和快速进展三类。
从上面这张图可以看出，三类患者的生存期有着非常明显的差异，缓慢进展型相对预后最好，而局部进展型要稍微好于快速进展型[1-2]。那么我们就来逐个盘点一下，三种不同的进展对应的是怎样的实际情景吧。
先说缓慢进展，在吴一龙教授团队提出的分类标准中，它需要符合以下3条：（1）靶向药治疗实现疾病控制≥6个月；（2）与前一次评估相比，肿瘤负荷未明显增加，非靶病灶评分≤2分；（3）症状评分≤1分。
第一条标准说的疾病控制时间，应该很好理解。而第二条中涉及到的“非靶病灶评分”，是针对：现有转移灶病情进展，出现新的胸内病灶、胸外病灶或恶性胸腔积液四种情况，患者出现一种情况就计1分，最多是4分。
第三条的症状评分，则是指是否存在六个晚期肺癌常见的临床症状，包括：咳嗽、咯血、胸痛、发热、呼吸困难和转移灶相关症状。
最后一个转移灶相关症状，就和患者的癌症转移到什么部位有很大关系了，比如存在骨转移就是骨头疼痛，颅内有转移就会有头痛、头晕等症状。不同患者之间症状会有一些差异，需要结合其他检查结果去判断。
如果患者自己不觉得存在上述的六项症状，这一项就计为0分，有症状但严重程度没有变化计为1分，症状加重就计2分。
总结一下吧：从患者的视角来看，缓慢进展就是指服用靶向药物期间进行复查时，发现原发肿瘤只是在缓慢增大，但没有查出新的转移病灶，患者原有的咳嗽、胸痛等症状也没有明显加重，那么就可能属于缓慢进展，或者说是缓慢耐药了。
理解了缓慢进展，接下来的局部进展和快速进展就好说了。
局部进展是指靶向药物治疗的疾病控制时间≥3个月，而且患者的原发肿瘤增大并不明显，但出现了非脑转移灶的病情有限进展，或孤立性的脑转移灶进展，从而疾病整体被判定为病情进展，不过症状评分仍然≤1分的情况。
而快速进展，又被称为完全进展或爆发进展，这类患者的原发肿瘤会迅速增大，非靶病灶评分>2分，症状评分也达到了2分。患者在检查时除了肿瘤增大，还可能会发现新的胸内/胸外转移灶，咳嗽、胸痛等症状也明显加重。
患者都是接受靶向药治疗，但却表现出不同的疾病进展模式，这背后的原因，目前医学界还知之甚少。一种解释是可能与靶向药物的耐药机制有关，比如很多患者都听说过的T790M耐药突变，它导致了临床上至少一半的EGFR靶向药耐药。
但是从实际情况来看，出现T790M突变的患者，往往病情进展并不迅速，被称为“惰性进展”[3]。至于另一种常见的耐药机制c-Met突变，也有很多不确定因素，甚至还有约30%的耐药，目前是找不到原因的。
因此对于靶向药物治疗后，出现病情进展的处理方式，还缺少来自权威临床试验的循证医学证据。相信很多患者要问了，如果复查发现了原发肿瘤增大，或者是出现了新的转移灶，该如何应对呢？直接换成另一种药是否就能解决问题？
2013年，中国抗癌协会肺癌专业委员会依据吴一龙教授团队的分类标准和对227名患者的数据分析，发布了《非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识》，给出了一些对疾病进展和耐药患者的诊疗建议。
我们就依据这份共识，谈谈不同的情况该如何处理。首先是缓慢进展型的患者，对于这类患者专家们普遍认为，如果直接停用靶向药或者改用化疗，可能会让病情迅速转为爆发进展。
因此共识建议，对于只有原发肿瘤缓慢增大的患者，继续使用现有的EGFR靶向药，或者考虑靶向药+化疗的联合使用，是能最有效延长生存期的选择。
接下来是局部进展的患者，这类患者新出现的转移灶是孤立存在的，因此可以考虑采用立体定向放疗、介入消融甚至是手术治疗的方式处理，而假如出现了颅内进展，还可以在上述手段的基础上，考虑全脑放疗。
当然在这些局部处理的同时，对原发肿瘤的治疗也不能停下，EGFR靶向药是要继续吃的。因此专家共识也建议，局部治疗手段也要以损伤最小为前提。
最后是快速进展的患者，对于这类患者，停用靶向药转为化疗，可能是比较合适的选择。2014年的IMPRESS研究结果显示，这类患者接受培美曲塞+顺铂方案的疗效，和再次使用EGFR靶向药基本相当[4]。
要注意的是，快速进展的患者除了原发肿瘤迅速增大，还可能出现肝、脑、骨等部位的远处转移，那么就要优先通过各种检查，确定癌症实际的转移情况，再进行各种对症治疗。
这种情况下常用的检查手段，主要包括脑部MRI判断脑转移、全身CT或PET-CT判断是否存在内脏器官或骨转移、以及癌胚抗原（CEA）等肿瘤标志物的检查。此外2013年版的专家共识还建议，患者应该再次取活检进行基因检测，明确耐药的分子机制，从而探索针对性靶向治疗的可能性。
看完这些，各位是否对疾病进展、转移和耐药有所了解？事实上由于靶向治疗还有太多的未知需要去探索，这篇文章也只是以EGFR靶向治疗为例做了解释，还有很多不同的常见靶向治疗，甚至是罕见基因突变治疗的问题亟待解决。
参考资料：
1. Yang J J, Chen H J, Yan H H, et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 79(1): 33-39.
2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会. 非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识[J]. 循证医学, 2013, 013(002):65-69.
3. Oxnard G R, Arcila M E, Sima C S, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6): 1616-1622.
4. Soria J C, Wu Y L, Nakagawa K, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(8): 990-998.
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