Cell Stem Cell：线粒体作为信号细胞器控制哺乳动物干细胞的命运
导读
最近的证据支持线粒体代谢是决定干细胞命运的必要因素的观点。历史上，线粒体代谢与ATP和三羧酸(TCA)循环代谢物的产生有关，分别支持干细胞的生存和生长。然而，现在很清楚，除了这些典型的作用，线粒体作为信号细胞器支配干细胞的命运和功能。线粒体如何通过活性氧(ROS)的产生、三羧酸循环代谢产物的产生、NAD+/NADH比值的调节、丙酮酸代谢和线粒体动力学来控制哺乳动物干细胞的命运和功能，本文对此进行了综述。
论文ID
题目：Mitochondria as Signaling Organelles Control Mammalian Stem Cell Fate
译名：线粒体作为信号细胞器控制哺乳动物干细胞的命运
期刊：Cell Stem Cell
IF：20.86
发表时间：2021.3.4
通讯作者单位:美国西北大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.011
主要内容
线粒体的多重功能
线粒体代谢支持细胞生存和细胞增殖，并支配不同的细胞状态。线粒体作为细胞动力源的典型历史功能是通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生三磷酸腺苷(ATP)。同样重要的功能是通过产生TCA循环代谢产物来支持合成代谢，例如柠檬酸盐和草酰乙酸，它们分别生成大分子，例如脂质和核苷酸。氧化三羧酸循环功能与功能电子传递链(ETC)相连。然而，当主要通过丙酮酸羧化酶(PC)从丙酮酸中生成草酰乙酸以生产天冬氨酸和谷氨酰胺依赖的还原羧化以合成柠檬酸来破坏ETC时，TCA循环可以通过还原机制继续产生代谢物。ETC复合体III也是二氢乳酸脱氢酶(DHODH)活性所必需的，DHODH是重新合成嘧啶的关键限速酶。值得注意的是，糖酵解和三羧酸循环通量都会产生代谢物来满足合成代谢的需求。
图一：线粒体作为生物能量和生物合成的细胞器支持干细胞的生存和增殖
在过去的20年里，线粒体代谢的第三个功能已经出现:从线粒体释放不同的信号部分控制细胞的命运和功能。标准的信号通路通常涉及蛋白质中氨基酸的翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化和氧化，分别需要线粒体ATP、乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)和ROS。线粒体可释放细胞色素c，引发caspase依赖的细胞死亡，线粒体DNA (mtDNA)可引发多种炎症级联反应。线粒体同时也是游离钙(Ca2+)的主要调节器，控制各种Ca2+依赖的信号级联和转录网络。线粒体外膜作为不同信号复合物的物理平台，如线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)依赖的先天免疫反应和Bcl-2 (b细胞淋巴瘤2)依赖的凋亡。线粒体形状和动力学也可以作为一个重要的输入决定细胞的命运和功能。一个新兴的概念是线粒体与内质网(ER)和溶酶体的串音可以调节细胞的命运和功能。由溶酶体控制的线粒体质量也决定干细胞的命运，并在这个问题的另一篇评论文章中有所涉及。关键的一点是线粒体功能的改变先于转录的改变，而转录的改变是干细胞命运的决定性因素。因此，线粒体是信号细胞器，作者从概念上强调线粒体代谢的这一方面是控制干细胞命运和功能的关键节点。
图二：线粒体作为信号细胞器调节干细胞的命运和功能
线粒体ROS调节干细胞的命运
ROS指的是含氧自由基或比分子氧反应性更强的化合物。细胞内ROS主要有四种形式:超氧自由基负离子、羟基自由基、过氧化氢和脂质过氧化氢。线粒体ETC复合物I和III以及胞质膜结合的NADPH(还原性烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸)氧化酶(NOXs)是产生氧气的主要部位。O2产生，就在线粒体基质中的超氧化物歧化酶2 (SOD2)和线粒体膜间间隙和细胞质中的超氧化物歧化酶1 (SOD1)的作用下还原为更稳定的H2O2。H2O2作为一种信号分子，通过直接氧化特定的含硫氨基酸(如半胱氨酸和蛋氨酸)，这些氨基酸对蛋白质的功能、稳定性和亚细胞定位至关重要。这种氧化通常是通过抗氧化剂的作用可逆的。H2O2也可以在亚铁(Fe2+)存在的情况下生成OH。多不饱和脂肪酸(PUFAs)与OH反应生成引发铁下垂的LOOH。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)-和铁下垂抑制蛋白1 (FSP1)依赖于将泛素(Q)还原为泛素(QH2)来解毒LOOH。抗氧化基因的表达受到不同转录因子的调控，包括叉头盒蛋白O (FOXO)家族成员和核因子(红血球衍生2)样2 (NRF2)，以防止ROS增加到损害干细胞的水平。
图三：ROS调节干细胞的命运和功能
总结
历史上，转录因子、染色质修饰因子和信号通路是调控干细胞命运和功能的关键因素。在过去的二十年中，代谢的变化也被证明是控制干细胞命运和功能的主要输入。线粒体TCA循环代谢等功能已成为调控干细胞命运的关键输入因子。迄今为止，体外研究表明，葡萄糖和谷氨酰胺的碳是生成三羧酸循环中间体所必需的。然而，需要注意的是，这些研究是在非生理学的介质中进行的，因此，使用人类或小鼠等离子体类介质进行体外研究，可能会对生产三羧酸循环中间体的碳燃料来源得出不同的结论。例如，大多数细胞培养基缺乏乳酸，但人和小鼠血浆乳酸水平在低毫摩尔范围内。此外，在体内维持干细胞静止或维持分化表型所必需的碳燃料还没有完全了解。虽然线粒体在体外和体内多种情况下调控干细胞的命运和功能是明确的，但关于线粒体TCA循环代谢等功能的改变驱动干细胞命运的具体机制的信息尚不清楚。了解这些机制可以为正常衰老或特定疾病期间的组织再生提供治疗潜力。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.011
参考文献
1.Somatic progenitor cell vulnerability to mitochondrial DNA mutagenesis underlies progeroid phenotypes in Polg mutator mice. Cell Metab. 15, 100–109.
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