肠道屏障与炎症性肠病: 仲裁员变成了挑衅者
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肠道屏障与炎症性肠病：仲裁员变成了挑衅者
文献来源: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;18(2):83-84
“2020年发表的关键研究表明，在炎症性肠病（IBD）发病数年之前就已经出现肠道屏障受损。肠道屏障功能的新型调节剂、肠巨噬细胞、饮食-微生物组相互作用，可能是未来IBD治疗的新方向”
外部环境因素和宿主免疫系统的相互作用，与肠上皮的功能都密切相关。通过对肠上皮屏障功能的严格调控，可以实现对肠腔外部环境因素的控制。
肠上皮可以在物理和功能方面实现屏障功能，调节肠腔与肠组织之间水、离子和大分子的双向流动。
物理屏障，主要体现在肠上皮细胞之间存在紧密连接蛋白，强化了细胞之间紧密的物理连接。
功能性屏障通过一系列免疫和非免疫分子（包括分泌性免疫球蛋白A [IgA]）实现，又进一步强化了物理肠道屏障。
分泌性免疫球蛋白A是一种关键的稳态黏膜免疫球蛋白，可通过与肠道分子的复杂相互作用（肠腔微生物群、黏液层、髓性和非髓性固有层细胞），来增强功能性肠道屏障。
目前的证据显示，在包括炎症性肠病（IBD）在内的多种肠道和非肠道疾病中，都观察到肠道上皮屏障功能障碍。
在IBD患者中，观察到肠上皮细胞紧密连接功能、超微结构和蛋白质组成全部发生变化，而肠道通透性是缓解期IBD患者复发的敏感预测指标。
尤其值得注意的是，研究发现克罗恩病（CD）患者一级亲属的肠上皮通透性增加。
2020年，两项新颖且具有启发性的研究进一步推动了IBD肠屏障领域的发展。这两项研究证明，在IBD发病之前的数年之前（克罗恩病患者5.9年，溃疡性结肠炎7.1年），就已经发生了肠道屏障和血清蛋白的变化。
而且，健康人群中使用抗菌抗体和特定的血清蛋白，可预测克罗恩病的发病风险。
在抗微生物抗体中，抗鞭毛蛋白X（靶向细菌鞭毛蛋白）和抗酿酒酵母（ASCA）-IgA可提前5年预测CD发病，发病前1年预测效应更强。
在血清蛋白中，C-反应蛋白、补体C5、胰蛋白酶2、血清淀粉样蛋白P，骨调节蛋白和聚集蛋白聚糖核心蛋白，可以诊断前5年预测了克罗恩病，在诊断前1年预测效应更强。
进一步分析发现，临床前CD患者的细胞因子信号蛋白、补体、自噬、免疫球蛋白糖基化和肠道微生物组反应相关的信号通路活动性增强，这反映了在CD发病之前长达几年的时间，已经出现了对共微生物和其他环境触发因素的获得性和固有免疫反应的动员。
目前的研究已经扩展到IBD临床前阶段鉴定上皮屏障功能障碍，进而导致病理生理机制紊乱的机制。
其中2020年的两项动物研究值得一提，探索了维持和潜在破坏肠道屏障完整性的新机制。
Chikina等人发现，远端结肠巨噬细胞应答真菌代谢物的新机制，似乎可以调节肠屏障功能。
在IBD临床发病前数年，可能就可以已经出现肠屏障功能障碍，从而有可能在早期通过特定的干预手段预防IBD。
Turpin等人在7年中对1,420名CD患者的无症状一级亲属进行了研究，检测了乳果糖与甘露醇的上皮屏障渗透率，量化肠上皮的通透性。
结果发现随访期间发展成CD的患者，基线时上皮屏障渗透率显著更高（P <0.015）。肠道通透性的提高可以显著预测这些一级亲属患CD的风险（HR=9.3; P=6.03×10-4）。
尽管上皮通透性增加的人群，在1、3和5年后诊断CD的累积发生率分别为4％、8％和11.5％。
第二项研究来自Torres等人，分析了美国国防部血清库（DoDSR）的血清样本，其中包括发展为CD和UC的人群，同时使用健康个体作为对照。
结果显示远端结肠巨噬细胞与肠道上皮细胞基底表面存在一种“气球样突起”（BLP），这些BLP富含溶酶体蛋白（LAMP1，LAMP2和Rab7A），II型主要组织相容性复合物（MHC-II）和CD74。
这些BLP+巨噬细胞是一种独特的巨噬细胞亚群，富含与微生物识别以及结肠炎症相关的基因，例如Lgals3，Plaur，Il1b，Irr2和Cd9。
在真菌代谢产物诱导后的几分钟内，即可在体内观察到BLP+巨噬细胞，这对于保护肠上皮细胞免于吸收富含真菌毒素至关重要。
这些发现是惊人的，不仅因为这首次证明了巨噬细胞主动调节液体摄入，而且因为该过程可能代表了肠道屏障保护机体免受真菌毒素的特定信号通路。
值得注意的是，白色念珠菌可以定殖在人类消化道的任何部位，是重要的机会性病原体。它是，Torres等人的研究显示ASCA-IgA抗原可以高度预测了CD发病。
与此相似，2020年Tuganbaev等人进行的另一项小鼠研究，评估了影响小肠屏障功能的因素及其对炎症的影响。
研究结果表明，相当比例的小肠上皮细胞（SIEC）在稳定状态下表达MHC-II分子，MHC-II的表达并在蛋白质和mRNA水平上显示出明显的昼夜变化。这种昼夜变化似乎受环境因素控制，例如进食周期和局部肠道菌群。
重要的是，小肠上皮细胞表达的MHC-II可以调节CD4 +上皮内淋巴细胞亚群的功能，该亚群细胞产生IL-10并调节小肠屏障。
昼夜节律改变、饮食和微生物的改变会破坏小肠上皮细胞MHC的IIMHC表达稳态，影响IL-10对上皮内淋巴细胞中的作用，导致小肠屏障功能受损，从而表现为类似克罗恩病肠炎的恶化。
因此，这项研究提出，小肠屏障对饮食和微生物具有昼夜反应性，在稳定状态下支配着小肠屏障。破坏这种屏障稳态最终会导致肠道炎症。
总之，2020年的多项研究在微生物、饮食和免疫因素对肠道屏障功能的调节方面有了发现了的亮点。
在出现IBD临床症状数年之前，可能已经出现了肠道屏障功能的异常，这可能是疾病发病机制的潜在可变因素。
未来在制定IBD治疗和预防策略时，不仅需要针对过度活跃的免疫细胞，还需要注意肠道屏障的维持和修复。
（本文仅供个人学习）