特异性治疗 IgA 肾病研究最新跟进，或有效减缓 ESRD 进程！

倪兆慧  教授

上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科主任医师，教授，博导，仁济医院大内科主任，内科住培主任和内科教研室主任

我们为什么要关注 IgA 肾病？

IgA 肾病（IgA nephropathy, IgAN）是指免疫球蛋白 A（IgA）在肾小球系膜区异常沉积所导致的肾小球疾病，是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，在亚太地区尤其高发^[1-2]。我国的肾活检登记数据显示，IgAN 占所有肾穿刺活检病例数量的 45.26%^[3]。IgAN 好发于青壮年，首诊时 IgAN 患者平均年龄为 30.5～40.0 岁，其中 25～44 岁患者占全部患者的 57.1%～67.0%，女性略多于男性（51.0%）^[4-5]。

虽然最初认为 IgAN 呈良性病程，但目前发现：如无有效干预，分别约有 1/3 的患者和多达 1/2 的患者会在 10～20 年和 20～25 年的里缓慢进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）^[6-7]，并需要靠透析或肾移植维持生命，造成医疗费用大幅增加，进而给患者自身带来更为沉重的医疗负担，同时也给患者家庭、所在单位、社区带来沉重的经济和社会负担。IgAN 也显著影响患者的预期寿命。根据欧美的研究，IgAN 患者的预期寿命平均缩短 6～10.1 年^[8-9]。因此，IgAN 患者的早发现早治疗是避免疾病加重进展，有效遏制肾脏病致死率居高不下，降低医疗费用的关键因素。

IgA 肾病的发病机制

IgAN 的发病机制非常复杂，目前认为遗传、环境和免疫因素共同决定了 IgAN 的发生。但主要认为，是由于多种因素导致产生过多异常糖基化的多聚 IgA1 分子在肾脏系膜区沉积，诱发系膜区炎症反应及补体过度激活，从而导致疾病的发生进展^[10-11]。虽然许多免疫性肾脏疾病会被先天固有免疫所刺激触发，但急性呼吸道感染会加重 IgAN 病情。由此可见，粘膜免疫与 IgAN 的发生密切相关，并提出了「粘膜-肾脏轴」的理论。近几年，又有学者提出「肠-肾轴关联学说」，当肠道粘膜免疫功能失调时，机体对肠道菌群及食物抗原等出现免疫耐受缺陷，肠道粘膜屏障功能下降，毒素吸收入血，激活粘膜相关淋巴组织（MALT），使机体处于亚临床炎症状态，产生大量异常糖基化 IgA1，形成循环免疫复合物，最终沉积于肾小球系膜区，导致 IgAN。通过调节肠道免疫功能来预防 IgAN 或改善 IgAN 预后，可能成为一种新的治疗方法^[12-13]。

IgA 肾病的临床和病理表现

IgAN 临床表现多种多样，可大体分为：孤立性镜下血尿型、无症状尿检异常型、反复发作肉眼血尿型、血管炎型或新月体型、大量蛋白尿型、高血压型和急进性肾炎，肾功能衰竭型。部分患者在呼吸道感染或肠道感染后发病。

明确诊断需要做肾活检，典型的病理改变是：免疫荧光中 IgA 伴或不伴补体 C3 在肾小球系膜区呈颗粒状或团块状弥漫沉积，部分病例可沿毛细血管壁沉积。电镜检查可见系膜区电子致密物沉积。大多数患者沉积物位于基底膜和系膜区下。毛细血管壁 IgA 沉积通常位于内皮下；若毛细血管壁 IgA 沉积合并系膜、毛细血管增生，则具有更高的组织学活性。

光镜下的病理表现亦是多种多样，从接近正常的轻度系膜增生、微小病变到伴新月体形成或类似原发性局灶节段增生性肾小球硬化（FSGS）的严重增殖性肾小球肾炎性病变均可见于 IgAN 中。组织学病变的多样性印证了 IgAN 临床表现的多样性。目前国际公认使用的病理标准是 2009 年 IgA 协作组提出了 IgAN 牛津病理分型。该分型纳入了全球 4 大洲，10 个国家的 265 例患者（尿蛋白 >0.5 g/24 h，eGFR>30 ml/min/1.73m²），随访时间 >1 年。分析多种病理指标后提出：系膜细胞增生（M）、节段肾小球硬化或粘连（S）和间质纤维化/肾小管萎缩（T）病变与疾病预后有关。毛细血管内增生性病变（E）虽然未发现与预后有关，但却与免疫抑制治疗密切相关。2017 年新版的 IgAN 牛津病理分型在 2009 版的基础上增加了细胞性/纤维细胞性新月体（C）的评分^[14]。

IgA 肾病的传统治疗

目前 IgAN 确切的发病机制仍未明确，针对 IgAN 仍缺少特异性治疗方案，确立诊断后患者的临床管理和病情控制还存在困难。国际上最常参考的 IgAN 治疗指南是 2012 年发布的改善全球肾脏病预后组织（Kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）临床实践指南（此指南在 2020 年有所更新）。

KDIGO 指南的核心内容是：无论蛋白尿水平、慢性肾脏病（CKD）分期或组织病理学结果如何，支持治疗是 IgAN 治疗的基础。支持治疗手段包括：使用滴定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），充分的血压控制、低盐饮食、有氧运动锻炼、减重、和戒烟。经过积极的支持治疗 6 个月以上，仍然出现持续性蛋白尿（>1 g/d）或肾功能进展的患者使用糖皮质激素治疗^[15]。虽然糖皮质激素有降蛋白尿的作用，但 STOP-IgAN 试验和 TESTING-I 试验清楚地证实了糖皮质激素潜在的副作用^[16-17]，因此出于安全性考虑，国际上对于糖皮质激素治疗 IgAN 仍存在一定争议，应结合患者的具体情况，权衡获益和风险后使用。

IgAN 的治疗新进展

到目前为止，全球各国还没有被批准专门用于治疗 IgAN 的药物，临床上迫切需要开发出特异性针对 IgAN 并能降低进展为 ESRD 风险的药物。研究者们对 IgAN 治疗新药的探索从未停止脚步。近年来一个活跃的研究领域便是粘膜免疫系统的调节治疗。治疗策略旨在抑制局部粘膜淋巴组织（粘膜 B 细胞产生的部位），为传统的全身免疫抑制方法提供一种替代方案。利用「肠-肾轴关联」理论，目前已开发出一种粘膜免疫抑制剂--糖皮质激素布地奈德的口服靶向释放制剂（Nefecon）。Nefecon 可以靶向在回盲部 Peyer 集合淋巴结释放糖皮质激素，降低粘膜 B 淋巴细胞产生的半乳糖基化异常 IgA1 的水平。由于绝大多数激素不吸收，因此，全身不良反应小。发表在 2017 年 Lancet 杂志上的一项 IgAN 患者的 II 期随机对照试验证实，Nefecon（16 mg/天）联合优化的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂治疗 9 个月，Nefecon 组患者平均降低 24% 蛋白尿水平，并且肾功能稳定，不良反应少，减少了进展到 ESRD 的风险^[18]。而于去年 11 月刚刚披露的 III 期临床试验 Part A 部分关键性数据显示，Nefecon（16 mg/天）在优化的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂基础之上，治疗 9 个月与对照组（RAS 阻断剂单独治疗）相比，尿蛋白肌酐比（UPCR）显著降低 27%，并且 eGFR 稳定，无严重感染等全身性激素相关并发症。

其它 IgAN 治疗的新药研发策略包括：

01

调节粘膜 B 细胞的活性

羟氯喹（Toll 样受体拮抗作用）和 BAFF-APRIL 信号通路的拮抗作用（belimumab、blisibimod 和 atacicept）。

02

抑制补体激活

凝集素补体阻断剂（OMS-721, NCT03608033）和旁路途径补体阻断剂（LNP023, NCT03373461）。

这些潜在的新药也正在进行相应的临床试验，可能在未来为 IgAN 的治疗提供新的选择^[19]。

IgAN 的治疗展望

全国性横断面流行病学调查结果显示我国成人慢性肾脏病（CKD）的患病率约为 10.8%，按照中国总人口数量估计，中国 CKD 的人数约为 1.5 亿，其中有 12.5%（约 1890 万人）已知患有肾脏疾病^[20]。要像防治糖尿病和高血压一样，把包括 IgAN 在内的 CKD 纳入国家重大慢病项目防治工作，可降低整个医疗周期的整体医疗费用，减低患者和社会的医疗负担。一方面，我们要加强对患者的健康教育，提高其对 IgAN 的认识和就诊意识，促进 IgAN 患者的早发现早治疗，避免疾病加重进展，不可逆转。另一方面，我们要通过提高国内 IgAN 创新药物的研发水平和尽早上市相关的创新药物，解决中国 IgAN 患者无特效药可治的窘境。这是有效遏制 IgAN 向 ESRD 发展，降低医疗费用的关键因素。

Nefecon 在 II/III 期临床试验中表现出良好的治疗效果，使其可能成为首个用于治疗 IgAN 的创新药物。创新生物药企云顶新耀引进开发了 Nefecon，该药目前处于 III 期临床试验（NCT03643965）阶段，于 2020 年 12 月被国家药品监督管理局药品审评中心认定为突破性治疗品种，这无疑为 IgAN 患者的治疗带来了曙光。针对 IgAN 创新药物的早日问世和临床应用，将有助于提高我国 IgAN 的治疗水平，降低患者发展成 ESRD 的风险，降低患者的经济负担，以及改善患者的生活质量。

专家介绍

倪兆慧 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科主任医师，教授，博导，仁济医院大内科主任，内科住培主任和内科教研室主任

中国医院管理协会血液净化分会副主委

上海医学会肾脏病分会前任主委

上海中西医结合肾脏病学会主委

世界华人肾脏医师协会副会长

中华医学会肾脏病分会常委，中国医师学会肾脏病分会常委, 卫生部肾脏病质控中心委员

中国中西医结合肾病学会秘书长

中关村血液净化创新联盟副理事长

中国医促会血液净化工程技术分会常委

华东肾脏病协会副主委

多家杂志常务编委和编委

长期从事急慢性肾脏病防治的临床与基础研究。近年负责和参加多项国家级和省部级科研课题。主持和参加的课题曾获得多项国家级和省部级科研奖项。主编参编专著 13 本，发表论著 280 余篇，其中 sci 论文 80 余篇。

参考文献

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内容审核：陈静  马嘉忆