【综述】认知行为疗法治疗儿童青少年强迫症的脑影像学研究进展
文章来源：中华精神科杂志, 2021,54(2) : 150-154
作者：严舒雅 苗浩飞 罗艳鸽 冉杭林 贾艳滨
50%的成人强迫症患者在童年或青少年期已出现强迫症的早期症状，及早干预可有效降低成人强迫症的患病率。认知行为疗法（cognitive behavioral therapy， CBT）是有效治疗儿童青少年强迫症的心理疗法之一，但目前其治疗机制尚未明确。近年来，脑影像学发展迅速，为探究CBT治疗的脑机制提供了重要的神经影像学方法。因此，本文拟从脑功能和脑结构等方面对CBT治疗儿童青少年强迫症的脑影像学研究进行综述，以期为CBT的临床应用提供更明确的循证医学证据。
强迫症是一类以持续的强迫思维和反复的强迫行为为核心特征的精神障碍。有调查显示，我国成人强迫症的终身患病率约2.4%［1］，其中50%的成人患者在童年或青少年期已出现强迫症的早期症状。强迫症患者除了躯体功能受损，还会伴有一定的认知功能障碍，对儿童和青少年的学习与生活造成重大影响。因此，对儿童青少年强迫症进行及早干预具有重要意义。目前临床批准可用于儿童青少年强迫症的药物较少。有研究表明，以暴露与反应阻止（exposure plus response prevention， ERP）为核心的认知行为疗法（cognitive behavioral therapy， CBT）可以有效地治疗儿童青少年强迫症［2］。然而，CBT在患儿大脑中的作用点、其缓解/治愈儿童青少年强迫症的脑机制尚未明确。此外，虽然成人强迫症与儿童青少年强迫症的大脑异常表现存在异同［3］，但CBT治疗二者的脑机制是否也会如此尚未清楚。了解CBT治疗的脑机制可以明晰其对相关脑区的影响作用，为治疗对象提供相应的治疗预期。近年来脑功能影像学发展迅速，为CBT治疗儿童青少年强迫症的机制研究提供了重要的神经影像学方法。本文中回顾了该领域近年来的相关研究进展，对CBT治疗儿童青少年强迫症（6~18岁）的脑影像学研究现状进行综述，旨在为临床治疗提供更加明确的循证医学证据。
一、CBT与脑结构影像学研究
近年来的研究表明强迫症状的发生与皮质-纹状体-丘脑-皮质环路（cortico-striatal-thalamic-cortical circuit， CSTC）的结构改变密切相关［4］，该环路涉及认知、情绪和运动，其中各脑区的结构变化仍是CBT治疗机制的重要部分。尾状核参与目标导向行为，该脑区受损可能导致强迫行为的产生［5］。一项研究显示，儿童青少年强迫症患者基线的尾状核体积能预测CBT治疗效果，双侧尾状核的基线灰质体积越大，接受氟西汀治疗组（10~60 mg/d）或团体CBT（14次）的治疗效果越好，且右侧尾状核灰质体积与疗效呈显著正相关，提示尾状核基线灰质体积与强迫症治疗效果密切相关［6］。Pagliaccio等［7］发现，儿童青少年强迫症患者基线额-顶区域的9个脑区（左额中回、左额上回、左角回、左中央前回、左颞上回、左缘上回、右脑岛及双侧舌回）的皮质厚度与CBT疗效呈显著负相关，治疗前皮质越薄，症状改善效果越好。额-顶环路与大脑的认知控制功能有关［8］，并对个体的行为起监控作用。儿童青少年强迫症患者的CBT治疗涉及对强迫行为的监控训练，据此我们推测CBT可能通过额-顶环路的认知控制系统治疗强迫症状。但目前有关脑区结构对CBT疗效预测作用的研究较少，未来研究可明确其他脑区结构对CBT疗效的影响作用。
额眶皮质（orbitofrontal cortex）主要参与反应抑制及行为监控等认知功能，有研究显示儿童青少年强迫症患者的额眶皮质存在结构性异常［9］。而在成人强迫症患者方面，有研究报道成人强迫症患者经16次CBT治疗后左侧额眶皮质体积显著增加。通过DTI研究显示，经14次CBT治疗后成人强迫症患者左侧额眶皮质及壳核的各向异性指数（fractional anisotropy， FA）值恢复正常［10, 11］。同样在额眶皮质的体积变化方面，Huyser等［12］发现经16次CBT治疗后儿童青少年强迫症患者额眶皮质的灰质体积和外囊白质体积（white matter volume）显著增加，且二者的增加程度与症状改善程度呈显著正相关，外囊是纹状体的重要组成部分，在动机和奖赏行为中起重要作用，2年后研究者对该群体进行随访追踪发现患儿额眶皮质的灰质体积仍持续增加［13］，据此我们推测CBT治疗对儿童青少年强迫症具有远期持续治疗效应。CBT治疗后儿童青少年强迫症患者额眶皮质的结构变化与成人患者相似，提示额眶皮质对CBT治疗的反应可能不受患者年龄的影响。
关于CSTC环路中丘脑结构在治疗中的变化，对成人患者的研究显示经16次CBT治疗后患者的丘脑体积显著减小［10］，而同样次数的CBT治疗后，儿童青少年强迫症患者的丘脑体积无显著变化［14］。但由于现有的研究较少，对于强迫症患儿中丘脑结构变化与CBT的治疗关系值得进一步的探究。
综上，CBT治疗对CSTC环路及额-顶环路的脑区结构产生影响。儿童青少年强迫症患者经CBT治疗后其额-顶区域、尾状核及纹状体等脑区结构也会发生变化，追踪研究显示某些脑区的变化会一直持续。此外，尾状核灰质体积可能是CBT临床治疗效果的预测因子。
二、CBT与脑功能影像学研究
1.脑功能连接研究：脑功能影像学研究显示强迫症患者的CSTC环路中多个脑区的功能连接存在异常［15］。对成人强迫症患者的研究显示，16次CBT治疗可提高患者认知控制网络与外部脑区的功能连接强度；默认网络（default mode network， DMN）、视觉网络、杏仁核三者内部的静息态功能连接强度对CBT疗效具有一定的预测作用［16, 17, 18］。对儿童青少年强迫症的研究中，Cyr等［19］发现儿童青少年强迫症患者的左侧角回和左侧额中回喙部的基线功能连接强度与CBT治疗效果呈显著正相关。角回属于默认网络，该网络在维持个体内部心理活动中起重要作用。默认网络激活异常可能会导致个体过度关注闯入性想法，注意力难以转向外部刺激［20］，如强迫症患者常报告自己深陷于强迫思维中感到难以自拔。额中回喙部属于额-顶环路，该环路参与认知控制活动过程，对强迫行为的控制起重要作用［8］。上述结果提示CBT治疗需要通过默认网络和额-顶环路调节患者对闯入性思维的关注度和认知控制能力，从而改善强迫症状。目前有关CBT对成人和儿童青少年强迫症患者功能连接影响的研究较少，但仍可发现二者默认网络的功能连接强度对CBT的疗效起预测作用。未来研究可借鉴成人强迫症的相关研究，纳入视觉网络、杏仁核等脑区，以进一步探究除默认网络外，其他脑区的功能连接强度对CBT临床疗效是否具有预测作用。
2.脑功能环路研究：强迫症状与脑功能环路中抑制控制功能异常、认知控制功能异常及计划功能异常有关，在CBT治疗中应留意对应脑环路是否发生功能性变化。
（1）带状盖脑网络与抑制控制功能异常：强迫症状的出现与错误加工和抑制控制功能的异常密切相关，在错误加工或抑制控制过程中带状盖脑网络会发生相应的激活。正常情况下，当错误发生时大脑会产生“错误”的信号以激活负责抑制控制功能的脑网络，从而停止不当的思维或行为。然而，儿童青少年强迫症患者中负责错误加工的脑网络过度激活，而负责抑制控制的脑网络则相对激活不足［21］。可能由于患者的抑制控制脑网络激活不足使其无法停止强迫思维或行为，负责错误加工的脑网络被反复激活，导致“错误”信号不断发生。此外，不断累加的“错误”信号还可能引起患者的焦虑情绪，进一步加重强迫症状。一项荟萃分析显示，CBT治疗前儿童青少年和成人强迫症患者抑制控制相关脑区的额-岛盖区及纹状体激活不足，错误加工相关的额-岛盖区过度激活，经12次治疗后抑制控制过程的脑区激活程度无显著变化，而错误加工过程右脑岛/壳核的激活程度增强，且与强迫行为改善呈显著正相关［22］。Norman等［23］对儿童青少年和成人强迫症患者给予12次CBT治疗后，采用Flanker任务检测发现，与抑制控制功能有关的双侧额下回及背内侧前额叶的基线激活程度与治疗后强迫行为的改善程度呈显著正相关。据此，我们认为CBT可能通过不断提高负责错误加工脑区的激活程度以补偿抑制控制能力的缺乏，从而形成补偿机制改善患者的强迫行为；负责抑制控制功能脑网络的额叶激活程度可预测CBT疗效，与强迫行为改善有关。
（2）额-顶环路与认知控制功能异常：既往研究表明强迫症患者存在奖赏环路激活过度和认知控制系统激活不足［8］。奖赏环路与习惯化行为有关，而认知控制功能负责目标导向行为，这意味着患者容易表现出较多习惯化行为即强迫行为，难以根据目标表现出适应性的行为。Marsh等［24］对儿童青少年强迫症患者给予16~20次CBT治疗后发现，当患者对检测认知控制能力的西蒙任务（the Simon′s task）刺激作出正确反应时，右侧额-顶区域内侧额叶皮质及顶下回皮质的激活程度较基线增强。该团队另一项重复性研究进一步证实，接受CBT治疗后患者双侧额-顶区域（额上回、额下回、中央前回及顶叶）激活增强［25］。以上研究提示CBT治疗可能通过提高额-顶环路的激活程度以恢复患者受损的认知控制能力，促使患者表现出更多适应性行为。
（3）额-脑岛环路与计划功能异常：计划功能是认知加工过程的关键一环，有研究显示成年强迫症患者存在计划功能障碍［26］。由于强迫症患者无法记住计划的内容，导致其在行动前需要较长时间进行计划准备，同时难以根据目标的变化灵活调整自己的计划。在儿童青少年强迫症的相关研究中发现随着计划任务难度的增加，相比于健康对照，患者基线的反应时间显著增长，且与左额下回、左背外侧前额叶、左前扣带回背部、右背内侧前额叶、额中回及前脑岛的高激活程度呈显著正相关。经16次CBT治疗后，上述脑区的高激活水平逐渐下降且恢复正常，反应时长也与健康被试差异无统计学意义。研究者继续对部分被试进行2年的追踪研究发现，强迫症患儿的左额下回、额中回及前脑岛脑区的激活程度仍与健康被试差异无统计学意义［27, 28］。据此推测儿童青少年强迫症患者同样存在计划功能障碍，CBT可能通过降低额-脑岛环路激活水平，恢复受损的计划功能，从而缓解患者的强迫症状。
3.脑代谢研究：谷氨酸是大脑中最为丰富的神经递质，谷氨酸和谷氨酰胺复合物水平的变化影响脑区的结构与功能，谷氨酸能系统代谢异常可能与强迫症的病理基础有关［4］。有研究显示成年强迫症患者的腹内侧前额叶基线谷氨酸水平与CBT治疗结果呈显著正相关［29］。有研究显示儿童青少年强迫症患者的腹侧后扣带回（ventral posterior cingulate cortex， vPCC）基线谷氨酸水平与CBT疗效呈显著负相关，腹侧后扣带回的基线谷氨酸水平越低，CBT治疗效果越好。该研究还显示经12~14次CBT治疗后，患儿前扣带回膝部（pregenual anterior cingulate cortex， pACC）谷氨酸水平较基线水平显著下降，下降幅度与疗效呈显著正相关［30］。N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl-aspartic acid， NAA）是中枢神经系统中反映神经元功能的重要标志物，而肌酸是能量代谢的产物。关于成人强迫症的研究显示，患者前扣带回膝部的肌酸和磷酸肌酸对CBT疗效有显著预测作用，右侧前扣带回膝部的N-乙酰天冬氨酸和N-乙酰天冬氨酸谷氨酸盐复合物水平在CBT治疗后显著上升［31, 32］。一项关于儿童青少年强迫症的研究则显示，经20次CBT治疗后患者左侧前扣带回膝部的N-乙酰天冬氨酸谷氨酸盐复合物和肌酸水平较基线水平显著下降，强迫症状得到显著改善［33］。目前有关CBT对儿童青少年强迫症脑代谢的研究较少，结果多集中在腹侧后扣带回和前扣带回膝部脑区，这些脑区与腹内侧前额叶均是默认网络的重要组成部分［20］，进一步提示了默认网络在成人和儿童青少年强迫症发病和治疗中的重要作用。
三、总结与展望
CBT是儿童青少年强迫症患者的一线治疗方法，目前的研究结果多集中在CBT对参与认知和感觉运动的CSTC环路的影响上，这可能与CBT强调改善患者的认知和行为有关。儿童青少年CBT治疗通过平衡调节谷氨酸水平和神经元代谢活性，影响CSTC环路、额-顶网络及默认网络中脑区的结构或功能及其连接，改善强迫症患儿部分受损的认知和行为，如反应抑制、对闯入性想法的认知及计划功能等治疗儿童青少年强迫症状。此外，目前研究的脑区与三重网络模型（triple network model）：额-顶网络、默认网络及突显网络（包括前扣带回及前脑岛等）的脑区也有重合之处［34］。三重网络模型的结构、功能及FA在多种精神障碍中异常［35］，这提示该模型在儿童青少年强迫症的发病和治疗中可能同样具有一定的适应性。有研究提示儿童青少年强迫症患者所表现的大脑异常及认知功能损害可能具有可逆性，及早干预可获得较好的效果，并具有远期持续作用。临床治疗中应建议儿童青少年强迫症患者积极进行早期干预，并向患儿和家长推广CBT治疗策略。
CBT治疗后成人和儿童青少年强迫症患者在脑区结构和功能方面存在部分重合，但代谢物水平的表现差异较大。这可能与大脑发育、共病类型［36］和病程等因素相关，在临床研究和治疗中应注意对成人和儿童青少年强迫症进行区分。同时我们发现CBT对左侧脑区的影响较大，结合儿童青少年强迫症患者存在丘脑和苍白球等脑区的左偏侧化异常的现象［3］，我们推测CBT对儿童青少年强迫症的治疗可能同样存在左偏侧化效应，未来可作进一步探究。此外，恐惧、恶心等消极情绪在儿童青少年强迫症发病机制中的作用也不可忽视，但有关CBT对强迫症患儿情绪的影响及相应的脑机制研究较为缺乏。目前，我国开展有关CBT治疗儿童青少年强迫症脑影像的研究较少，未来可考虑从CSTC环路结合三重网络模型的角度出发，探究CBT如何影响强迫症患儿的大脑表现。除了研究强迫症患儿在CBT治疗前后认知和行为的变化及大脑活动，还可以纳入研究情绪的试验设计如情绪Stroop范式，以了解CBT治疗前后患儿情绪加工的变化及相应的脑影像，同时进行跟踪随访，以观察CBT治疗儿童青少年强迫症患者认知、行为、情绪及相应脑机制的长期效应，为临床精准治疗提供依据。
参考文献（略）