都是免疫治疗，PD-1 和 PD-L1 抑制剂到底有什么区别？
近年来，免疫治疗凭借其良好的获益风险比，已经成为多种恶性肿瘤的重要治疗组成部分。目前已经有多种 PD-1 单抗和 PD-L1 单抗上市或在临床试验中，今天的笔者就来和大家了解一下二者疗效和不良反应方面的异同及其背后的机制。
作用机制
PD-1 全称是程序性死亡受体 1（Programmed Death Receptor 1, PD-1)，是一种重要的免疫抑制分子，PD-L1 则是 PD-1 的配体（Ligand）。T 细胞介导的免疫由检查/平衡系统控制，PD-1/PD-L1 抑制通路也叫做免疫检查点，负责调节 T 细胞的活化和效应功能，维持自身耐受。
但是肿瘤细胞也可以表达 PD-L1，结合 T 细胞上的 PD-1 时，活化抑制通路而抑制抗肿瘤免疫反应。靶向 PD-1 和 PD-L1 的抗体则可以分别结合 PD-1 和 PD-L1 而抑制了 PD-1/PD-L1 通路活化，因而可以再活化细胞毒 T 细胞，杀伤肿瘤细胞 [1]。
尽管 PD-1 与 PD-L1 互为一条通路上的受体和配体，但是对二者阻滞的效应却不完全相同。PD-1 的配体还有 PD-L2，同样和免疫耐受相关。因此，PD-L1 抑制剂仅阻滞 PD-1/PD-L1 结合，而 PD-1 抑制剂则同时阻滞 PD-1 和 PD-L1 和 2 的结合，这可能造成了二者反应的不同。此外，有研究发现 PD-L1 也可以与其他受体结合，使得这些效应更加复杂 [2]。
此外，由于 PD-1 抑制剂直接作用于 T 细胞上的 PD-1，增强 T 细胞活化的同时也降低了其免疫调节作用，因此理论上说更容易引起免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）。而 PD-L1 抑制剂作用于肿瘤细胞的 PD-L1，可能对正常组织细胞损伤较小。
疗效差异
临床的实际应用中，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的疗效差别也非常明显。例如晚期肺鳞癌患者中，KEYNOTE-407 研究显示帕博利珠单抗 化疗可以改善患者的总生存（Overall Survival, OS）[3]，而 IMpower131 研究中，阿替利珠单抗 化疗则未能改善鳞癌患者的 OS [4]。
之前有多项荟萃分析发现 PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂的疗效无差异 [5]，然而这些分析纳入的研究相容性不足，缺乏合适的方法进行间接比较，可能存在偏倚和混杂。此外，随着越来越多临床研究数据的出炉，更多的证据也浮出了水面。
一项新近发表的 meta 分析 [6] 对研究的瘤种，干预类型，对照，生物标志物等进行配对，仅纳入可成功配对的临床研究。最后分析包括 19 项纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和 Avelumab 单药或联合的随机对照研究（Randomized Clinical Trials, RCTs），11379 名各瘤种晚期患者。
汇总分析后发现，PD-1 抑制剂比 PD-L1 抑制剂具有 OS 优势（HR 0.75），且无论单药（HR 0.78）或联合化疗（HR 0.68）都是如此。细分瘤种，非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）（HR 0.77）和胃癌（HR 0.57）具有生存优势，而尿路上皮癌和肾细胞癌则不存在优势。同时，PD-1 抑制剂也具有更好的无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）（HR 0.73）。
研究中，PD-1 对比 PD-L1 抑制剂的 OS 优势在联合治疗（HR 0.67）中似乎比免疫单药（HR 0.85）更加明显。化疗可以增加肿瘤细胞 PD-L1 的表达 [7]，导致免疫药物和化疗的协同，而额外的 PD-L1 表达可能通过 PD-L1 抗体的过度消耗而抵消了 T 细胞的活化，因而造成了这种差别。
如前所述，疗效差异可能是使用 PD-L1 抑制剂时，肿瘤通过 PD-1/PD-L2 轴逃逸了抗肿瘤免疫反应。但是另一方面，PD-L1 抑制在阻滞 PD-L1 和 CD80 的相互作用中也起到重要作用，而 PD-L1 和 CD80 的结合可负性调节是 T 淋巴细胞的活化，这种阻滞只能通过 PD-L1 抗体实现 [8]。因此，仅凭机制很难做出准确的疗效判断。
事实上，各个免疫药物的疗效本身即存在差异。一项研究使用网络 meta 分析和贝叶斯方法比较了纳武利尤单抗，帕博利珠单抗，阿替利珠单抗，度伐利尤单抗和 Avelumab 在晚期 NSCLC 中的疗效。
研究发现一线治疗中，疗效最佳的 3 个方案依次是帕博利珠单抗联合化疗，阿替利珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗单药，而帕博利珠单抗单药是 PD-L1≥50% 患者的最佳方案。后线治疗中，意向治疗人群中的纳武利尤单抗的 OS 数据最佳，而 PD-L1≥1% 患者中度伐利尤单抗最佳 [9]。因此，临床进行药物选择时，还是应聚焦于具体药物，而非一类药。
不良事件差异
前文所述严格配对的 meta 分析 [6] 发现，PD-1 和 PD-L1 抑制剂总的安全性可比，无论是 AE（3~5 级 AE：RR 1.04）还是 irAE（3~5 级 irAE：RR 0.88）发生风险均类似，导致死亡或停药的 AEs 风险也类似。
另一项 meta 分析纳入 23 项研究，PD-1 组和 PD-L1 组分别有 3284 名和 2460 名患者。研究同样发现 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的总 AE 发生率类似，分别是 64% 和 66%，以乏力最为常见。PD-1 抑制剂的 irAE 发生率略高，但是没有显著性（16% vs 11%，P=0.07），irAE 均以甲状腺功能降低最为常见。但是，PD-1 抑制剂的肺炎发生率显著高于 PD-L1 抑制剂，二者分别是 4% 和 2%（P=0.01）[10]。
另一项研究得出类似结果 [11]。研究对比了 NSCLC 中免疫治疗数据，发现 PD-1 抑制剂任何级别的肺炎发生率显著高于 PD-L1（3.6% vs 1.3%，P=0.001），3~4 级肺炎发生率也更高（1.1% vs 0.4%）。PD-1/PD-L2 可能在介导肺部免疫耐受方面具有重要作用。小鼠实验表明 PD-1 抑制可能破坏 PD-L2 和其他结合伴侣如排斥性导向分子 b（repulsive guidance molecule b, RGMb）的相互作用平衡，而导致肺炎发生 [12]。
对于各个药物的数据分析发现，NSCLC 一线治疗最佳方案中，帕博利珠单抗联合化疗方案的严重不良事件（Serious Adverse Effects, SAE）（RR 0.78）和呼吸系统 AE（RR 0.56）发生风险较低，而二线及后线治疗中帕博利珠单抗的 SAE 发生率最低，纳武利尤单抗的呼吸系统 AE 发生率最低 [9]。
总的说，PD-1 抑制剂可能比 PD-L1 抑制剂具有更好的疗效，二者总体 AE 发生率类似，但是 PD-1 抑制剂的肺炎发生率更高。在临床应用中，如果存在多种免疫药物选择时可以参考这个结论，而最明智的方法还是应按照具体各个药物的临床研究数据和获批适应证进行治疗选择。
参考文献
[2] Chen L et al. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J Clin Invest. 2015;125(9):3384-3391.
[3] Paz-Ares L et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051.
[4] Jotte RM et al. IMpower131: primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab carboplatin paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC [abstract]. J Clin Oncol. 2018;36(18)(suppl):LBA9000.
[5] Wu Y et al. Comparison between PD-1/PD-L1 inhibitors (nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab) in pretreated NSCLC patients: Evidence from a Bayesian network model. Int J Cancer. 2018;143(11):3038-3040.
[6] Duan J et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020;6(3):375-384.
[7] Fournel L et al. Cisplatin increases PD-L1 expression and optimizes immune check-point blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2019;464:5-14.
[8] Herbst RS et al. Predictive correlates of response to the anti–PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567.
[9] Liang J et al. Compare the efficacy and safety of programmed cell death-1 (PD-1) and programmed cell death ligand-1 (PD-L1) inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: a Bayesian analysis. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(4):1302-1323.
[10] Pallai RN et al. Comparison of Toxicity Profile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Analysis of Literature. Cancer. 2018;124(2):271-277.
[11] Khunger M et al. Incidence of pneumonitis with use of PD-1 and PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of trials. Chest. 2017;152(2):271-281.
[12] Xiao Y et al. RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2 promotes respiratory tolerance. Journal of Experimental Medicine. 2014;211(5):943-959.
诚心合作，非诚勿扰