【有机】全合成的魅力：Lythranidine的最新5步全合成
Lythranidine类生物碱是从日本多年生植物Lythrum anceps中分离出来一类19碳环生物碱，lythranidine（1）属于其中一员。这类生物碱（Scheme 1, 1-3）具有以下几个特点：1）含有一个桥连仲胺；2）含有不对称取代的联苯片段；3）包含一个反式-2,6-二取代哌啶环；4）大环上排列着一对相连的顺式1,3-氨基醇。该类生物碱目前只有lythranidine（1）实现了全合成。1979年，Fujita课题组首次实现了(±)-lythranidine（1）的合成（19步，制备5毫克，Tetrahedron Lett. 1979, 361–364）。2014年，Fürstner课题组利用关键的炔烃关环复分解反应（RCAM反应）实现(-)-lythranidine（1）的15步手性全合成（制备7.9毫克，Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6393–6396）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
从结构上来看，lythranidine类生物碱和呼吸兴奋药洛贝林（Scheme 1, 4）、抗病毒的herquline类天然产物（herquline B, Scheme 1, 5）以及治疗结核分枝杆菌的潜在分子mycocyclosin（Scheme 1, 6）类似。然而，由于缺乏足量的样品（分离或合成来源），目前还没有文献对lythranidine类生物碱进行生物活性研究。近日，澳大利亚国立大学的Michael S. Sherburn课题组实现了lythranidine的克级规模五步全合成。相关研究工作发表在近期的德国应用化学杂志上（DOI: 10.1002/anie.202107524）。
Lythranidine的合成难点有：1）19碳环的构建；2）反式-2,6-二取代哌啶环的构建；3）在大环环境下构建顺式1,3-氨基醇片段；4）具有轴手性的联苯片段的生成。对于联苯片段的构型，作者推测(M)-构型阻转异构体是热力学有利的异构体。然而，Fujita和Fürstner的报道都显示，该联苯片段在室温下具有动力学不稳定性。作者采取M06-2X DFT计算发现：在25 ℃下，(M)-1:(P)-1 = 96:4，且阻转异构化能量差只有55 kJ·mol-1，这和前人的研究一致。计算结果表明，Scheme 2所示的球棍模型是最低能量结构。对lythranidine的结构进行分析，可以发现其甲醚前体化合物10具有C2对称性的。作者认为这个隐藏的C2对称性有助于简化合成步骤。化合物10上的反式-2,6-二取代哌啶环和两个顺式1,3-氨基醇片段可以利用双向策略通过双重关键转化来实现，从而实现步骤经济性合成。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如Scheme 3所示，该全合成工作以已知化合物7为起始原料，其先转化成溴代物11，然后利用一锅法Miyaura硼化/Suzuki-Miyaura偶联，以10克级规模和大于69%的两步总产率得到化合物12。另外，通过脱氢同源偶联反应条件（MoCl5/TiCl4），也可以以克级规模和40%的产率一步得到化合物12。利用双磷叶立德构建反应和分子间-分子内双Wittig反应，化合物12被一锅转化成大环化合物14（d.r.= 70:30，总产率43%）。虽然12到14的转化产率中等，但能够每批得到超过3.5克的理想产物(E,E)-14，并一步构建四个碳碳键，解决大环的高效构建问题。接下来面对的重要的合成难点是：哌啶环和相关立体中心的构建。很可喜的是，分离的(E,E)-14和(Z,E)-14或两者混合物，都能和苄胺在室温下发生分子间/跨环双重氮杂Michael加成反应，以85:15的d.r.值转化成中间体化合物15。15在MnCl2·4H2O/NaBH4条件下发生立体选择性还原，以64%的一锅法产率得到化合物9。化合物9的X-单晶衍射显示，其为C3,C5-顺式，C5,C9-反式，C9,C11-顺式，这一结果和天然产物一致。最后，通过选择性单脱甲基化和氢解脱除氮上苄基，即可得到1.03克 (±)-lythranidine。相关的核磁氢谱、碳谱和分离的天然产物一致。取其中850毫克(±)-lythranidine，通过HPLC手性柱一次分离，即可得到327毫克(-)-lythranidine和321毫克(+)-lythranidine（详见SI）。相关化合物的绝对构型都可以通过其衍生物的单晶加以确定。其中，(–)-lythranidine的衍生物单晶显示，联苯片段是(M)-构型，这证实了前面的计算结果。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
利用类似的策略，也可以合成其它异构体前体化合物。化合物(E,E)-14可以和苄胺发生氮杂Michael加成反应，得到反式-15。在氟硼酸促进下，(E,E)-14则可以和CbzNH2发生氮杂Michael加成反应，得到顺式-17。反式-15和顺式-17再分别被Li(t-BuO)3BH、Li(s-Bu)3BH和LiEt3BH立体选择性还原，接着脱除氮上保护基，得到三个新的异构体化合物3,5-epi（18）, 3,5-di-epi（19）和5-epi（20）。相关化合物的绝对构型都可以通过X-单晶衍射加以确定。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总之，Sherburn课题组的研究工作首次实现了天然产物lythranidine的克级规模实用化全合成，这一方法相比前人的全合成路线要更加简洁高效（5步VS 15/19步）。该研究工作识别并利用了目标分子中隐藏的C2对称性，采取双向合成策略，先利用Wittig反应构建起大环，接着通过热力学控制的分子间/跨环双重氮杂Michael加成反应和立体选择性的还原反应，解决四个立体中心的构建问题，得到关键中间体16。最后中间体脱除保护基，从而实现lythranidine的高效合成。该研究工作有助于天然产物lythranidine和其类似物的生物活性研究，同时为其它lythrecium类生物碱的合成提供了新的思路。个人认为，Sherburn课题组这份研究工作很好地诠释了全合成发展中存在的魅力。