这群被称为人体第二基因组的小东西，原来如此“重男轻女”！丨纪立农教授
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肠道菌群近年来一直是学术界关注的焦点，拥有平衡的肠道菌群对健康意义重大，而出了问题的肠道菌群常被认为与肥胖、高脂血症、骨关节炎、高血压、乳糜泻、炎症性肠病甚至呼吸道过敏、焦虑、癫痫等疾病状态关联。那么，我们人体肠道菌群的形成究竟与哪些因素有关呢？
近日，北京大学人民医院纪立农教授团队的最新成果“Sex and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities.”便回答了这一问题。该研究发表于Nature-Aging杂志首刊，并获高度评价。
研究封面
这项研究具体有哪些重大发现？这些发现有什么临床意义？“医学界”特邀纪立农教授详细点评研究，以飨读者。
Q1：请问您和团队是在怎样的背景下启动研究，进行此研究的初衷是什么？这项研究与国内外其他同类型研究相比具有怎样的先进性？
纪立农教授：这项研究启动于10年前，是基于我们在北京平谷建立的一个自然人群队列（平谷队列，纳入了在平谷区长期居住的5000名成年居民）展开的，研究目的是想研究慢性代谢性疾病如糖尿病、脂肪肝的自然病程，探讨疾病的发生发展机制及规律。
在人群调查中，我们不仅采集了详细的表型资料，还在基线时完成了糖耐量试验、腹部CT检查评估脂肪肝，并采集了血尿便样本，建立了生物样本库。其中，采用大便样本进行肠道菌群检测、分析中国人肠道菌群的构成特征、探讨肠道菌群与慢性代谢性疾病的关系，就是我们研究的内容之一。
这项研究的主要成果是在中外多个大规模队列人群研究的基础上，发现了人体肠道菌群的性别及年龄特征，回答了之前在单人群小样本研究中结论不一致的一些相关问题。此次在Nature Aging杂志上发表的这篇文章，就是我们针对肠道菌群的研究结果之一。
在国外也有同类型的较大规模研究，但研究设计和研究目的各有差别，像平谷队列这种同时兼有精细表型及生物样本的队列不多。更重要的是，这个队列还将定期随访下去，所获得的信息无论对基础研究、流行病学研究还是临床研究，都将具有较大价值。
Q2：请您介绍，研究取得了哪些开创性成果？
纪立农教授：基于前面谈到的我们在平谷区建立的队列人群及完备的临床及生物样本库，我们联合公司对取得大便样本的2000多人的肠道菌群进行了宏基因组测序，宏基因组测序及其生物信息学分析是目前菌群研究的最前沿技术。
目前已知，肠道菌群受众多表型及环境因素的影响，如饮食偏好、生活习惯、药物使用及地理因素等。去除已经服用降糖、降脂药物及抗生素等可能明显影响菌群的个体，从众多表型分析中发现，相对而言，性别的影响是最大的。而且男女肠道菌群性别差异随年龄呈动态变化，其差异与两性间性激素水平变化趋势一致，表现为：未成人无明显性别差异；青壮年性别差异最明显；中老年随年龄增加（绝经后) 性别差异逐步减弱，绝大部分差异消失。
影响肠道微生物相关的宿主外在和内在因素
为了验证这一发现，我们又分别对来自荷兰和以色列的两个大型队列人群的肠道菌群进行分析，也发现了同样的性别及年龄特征。这不仅证实了我们的研究结果，也说明人体肠道菌群的性别及年龄特征是一种共性的表现。
Q3：您提到，研究的核心发现为性别对肠道菌群具有相当大的影响，显著超过其他影响因素。这说明什么？有怎样的临床启示？
纪立农教授：尽管中国、以色列和荷兰人之间在遗传、地理、饮食、肠道微生物多样性和组成方面存在很大差异，但我们发现，无论是在平谷人群中，还是在验证人群中，成人肠道菌群具有一致的性别差异：女性比男性具有更高的菌群多样性；女性比男性显著富集，包括阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、沙氏别样杆菌 （Alistipes shahii）等多种代谢保护菌。
不同民族人群中，均显示出一致的肠道微生物特征及性别差异
虽然男性的菌群多样性较低，但在男性中观察到了睾酮水平与菌群α多样性和多种物种丰度有关。这表明，性激素在建立和维持人类性别特异性肠道微生态的过程中起着至关重要的作用，但其作用机制很复杂，尚需进一步的纵向研究来阐明性激素-肠道微生物轴的基本机制及其对宿主的生理影响。
Q4：该研究还发现了肠道菌群与年龄的关联特征，与先前衰老/疾病动物模型相悖，如何解释这一现象？
纪立农教授：我们在多变量模型分析中校正了性别等多种因素后，还发现人肠道菌群在多种族队列间存在大量一致的衰老特征，包括更高的菌群多样性、多种口腔微生物（如链球菌、韦荣氏菌等）、向肠道环境的异位与增殖、双歧杆菌减少。我们采用机器学习模型，尝试在各人群中构建了基于肠道微生物对生理年龄的预测模型，平均误差年龄8~10岁。
值得一提的是，中老年组肠道阿克曼氏菌及多种产丁酸梭菌等代谢保护菌的相对丰度显著高于青年组，这与我们的预期不同，也与一些衰老/疾病动物模型研究结果相悖。类似的相悖发现还有：平谷等多个国内外横断面队列，中老年男性的雄激素水平显著高于青年男性。
这一系列研究结果共同提示，持续工业化、城市化的进程对宿主健康和肠道微生物产生了不良影响。相较青年人群，老年人群中更高的菌群多样性、更丰富的代谢保护菌、更高的雄激素水平，可能得益于其生命早期更健康的饮食生活方式和更少的工业污染暴露。当然，这些肠道菌群与年龄的关联特征究竟是衰老特征还是代际差异，仍需长期跟踪人群进行进一步验证。
Q5：Nature-Aging杂志同期配发了评论文章，对该研究给予高度评价。我们也想请您谈谈该研究的现实意义和重要价值。
纪立农教授：肠道菌群被称为“人体第二基因组”，与我们的健康和疾病息息相关。只有详细了解我们人体肠道菌群的特点，才能深入探讨微生物-宿主之间的共代谢问题。
此前很多研究结果缺乏一致性，可能是与研究设计、方法，人群来源、地域、生活与饮食方式等差别较大有关。选择人群特征清晰、表型丰富，遗传背景、地理位置、生活与饮食方式高度同质化的研究队列，在分析中控制好混杂因素的干扰，才能更敏感、更准确地解析人类微生物-宿主互作的规律，这对其他方面的研究也是很具重要的。
Q6：最后请问这项研究存在哪些不足之处？预计您和团队的下一步研究计划是什么？
纪立农教授：虽然我们基于多个大型队列人群揭示了生命周期内肠道菌群的性别特征和年龄轨迹，但这些结果毕竟还是在横断面人群研究的基础上获得的。未来需要在更广泛年龄范围内进行长期的随访及对照研究。
我们通过该研究初步揭示了中国人群的肠道菌群构成特点，下一步还将基于菌群分析及已采集的各种表型，探讨菌群与疾病的关系，进而探讨菌群异常对疾病发生发展的影响机制，并希望能把这些研究成果进行临床转化和应用。
专家介绍
纪立农教授
北京大学人民医院内分泌科主任
北京大学糖尿病中心主任
中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员
中国卒中学会副会长
中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长
中国糖尿病杂志主编
曾任中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席
本文来源：医学界内分泌频道
责任编辑：小马马
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