联合免疫疗法给晚期前列腺癌患者带来益处

易普利姆玛

德州大学MD安德森癌症中心研究人员进行的II期临床试验结果表明，易普利姆玛（CTLA-4）与纳武单抗（PD-1）的组合在转移性去势抵抗性前列腺癌患者亚组中产生持续缓解，一种通常无法对免疫疗法产生良好反应的免疫性冷癌。

在一组未曾接受过化疗的患者中，总缓解率为25％，中位总生存期为19个月。在化疗组中，总缓解率为10％，中位总生存期为15.2个月。4例患者（每组有2例）为完全缓解。

纳武单抗

联合策略的设计

在《自然医学》上发表的先前研究中，Sharma博士及其同事发现，前列腺癌采用多种机制来减弱抗肿瘤免疫反应。尽管抗CTLA-4治疗可以募集T细胞，但浸润肿瘤的T细胞却引起了补偿性抑制途径，包括免疫抑制蛋白PD-L1和VISTA。

Sharma博士说，这可以解释为什么以前的评估单药检查点抑制剂的临床试验在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者中无效的原因。

研究人员假设，将抗CTLA-4（ipilimumab）与抗PD-1（nivolumab）结合可能有效地将T细胞带入肿瘤并克服了由此产生的免疫抑制反应。

这项多机构、开放标签试验招募了90名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，均接受联合治疗，每3周1次。患者分为两组，一组接受过化疗，另一组未经化疗。参与者是77.8％的白人，10％的黑人/非裔美国人和其他12.2％的参与者。

除缓解率外，联合治疗在患者中分别控制了46.9％和13.3％的疾病，在化疗前和化疗后的患者中，中位无进展生存期分别为5.5和3.8个月。

尽管有积极的反应，但32.2和4级与治疗相关的不良事件发生在42.2％的化疗前患者和53.3％的化疗后患者中。这些事件中最常见的是腹泻，肺炎，结肠炎和脂肪酶升高。与治疗相关的不良事件导致总共31例患者停止治疗。有4例与治疗有关的死亡，每个队列中有2例。

有些患者因治疗而受益明显，但也有严重不良事件的患者，这使我们修改了方案以评估替代方案和剂量，并提高了这种方法的安全性。

根据这些数据，该试验已扩大到400多例患者，这些患者使用不同的剂量和时间表来确定可以改善疗效并最大程度降低毒性的策略。

参考文献：

1. Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, et al: Nivolumab plus ipilimumab for metastatic castration-resistant prostate cancer: Preliminary analysis of patients in the CheckMate 650 trial. Cancer Cell. September 10, 2020 (early release online).

2. Gao J, Ward J. Pettaway C, et al: VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer. Nat Med 23:551-555, 2017.