免疫治疗和靶向治疗对微卫星稳定型转移性结直肠癌患者表现出肿瘤活性

试验发现

2期LCCC1632试验（NCT03442569）研究发现，纳武单抗（nivolumab，Opvido）、伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy）和帕尼单抗（panitumumab，Vectibix）的三联疗法在先前接受过治疗的微卫星稳定型（MSS型）和KRAS、NRAS和BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中表现出抗肿瘤活性。

“帕尼单抗、伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗达到了主要终点，12周缓解率为35%，在先前接受过治疗的KRAS、NRAS和BRAF野生型、微卫星稳定型转移性结直肠癌中表现出了很好的活性。”德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一位助理教授Michael Sangmin Lee在2021年胃肠道癌症研讨会的报告中说。

Simon试验

多中心Simon的2阶段2期试验纳入了患有KRAS、NRAS和BRAF野生型、MSS型或错配修复正常型（pMMR）疾病的不可切除或转移性结直肠癌患者，这些患者先前接受过1到2种疗法，不包括EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂。

在这项试验中，患者每2周静脉注射帕尼单抗6mg/kg，每2周静脉注射纳武单抗240mg，每6周静脉注射伊匹单抗1 mg/kg。

主要终点是12周的缓解率，次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性。

试验包括6名患者的安全治疗阶段，他们接受了耐受性评估；12周内未观察到剂量限制性毒性。然后26名患者被纳入第一阶段，其中7名患者达到缓解证明可以继续入选患者；本阶段观察到9名患者达到缓解。随后在第二阶段，又有24名患者入选，17名患者达到缓解证明治疗方案进入下一步研究。

Lee解释说，在α为0.10的情况下，这项试验在统计学上按80%的功效设计，从22%的无效假设到35%的替代假设检测到缓解率有所改善。

整个试验阶段所有患者的中位年龄为56岁（范围为36-74岁），66%为男性，77%为白人，52%的患者ECOG体力状况为1，50%的患者患有左侧结肠肿瘤。

在49名可评估疗效的患者中，12周时的缓解率为35%，包括所有部分缓解，达到试验的主要终点。另外，43%的患者病情稳定，22%的患者病情进展。

ORR为20%，确定达到缓解率为18%（95%CI，10%-31%）。39%的患者出现病情稳定，20%的患者出现疾病进展。7名患者仍在接受治疗。大多数患者的肿瘤比基线检查时有所减小。

中位PFS为5.7个月（95%CI，5.5-7.9），中位OS为27个月（95%CI，14.5-不可评估），但这些OS数据尚不成熟。

常见的3至5级治疗相关不良事件（TRAEs）包括低镁血症（11%）、痤疮样皮疹（11%）、脂肪酶升高（9%）、淀粉酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、腹泻、低磷血症和黄斑丘疹（各5%）。这两个5级不良事件包括心肌炎（可能与治疗有关）和结肠穿孔（可能与治疗无关）。

Lee说：“虽然能观察到毒性，但总体上与抗EGFR治疗和伊匹单抗和纳武单抗联合治疗的预期不良事件特征是一致的。”

他指出，相关的试验正在使用档案样本和有限治疗相关的活检。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/immunotherapy-and-targeted-therapy-triplet-active-in-microsatellite-stable-mcrc