胃肠胰神经内分泌肿瘤内镜诊治共识与争议
本文摘自：中华胃肠外科杂志, 2017,60(8): 800-806
作者：陈慧珊 陈烨
神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于弥散神经内分泌系统的相对少见的肿瘤,胃肠道和胰腺是最常见的肿瘤生长部位。胃肠胰NEN在组织形态学、免疫表型以及生物学行为等方面各有特点，其肿瘤位置、大小、形态和病理分型等亦有不同，相关治疗方法和预后更是天壤之别。目前，国际较常用的诊治指南为欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）及美国国家综合癌症网（NCCN）发布的指南，而中国临床肿瘤学会（CS-CO）提出的“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识”也是我国临床医生对胃肠胰 NEN 诊治时的重要参考标准之一。本文将结合三大指南共识对胃肠胰 NEN 内镜诊治的共识进行解读，可以看到，尽管三大指南共识对不同部位及不同大小 GEP-NEN 的内镜处理原则略有争议，但对于体积较小，未累及固有肌层且无转移的 NEN 仍推荐或考虑内镜下切除。
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GEP-NEN诊治中的常用内镜技术
目前，GEP-NEN的诊断内镜技术主要包括普通内镜、超声内镜（EUS）、超声内镜引导下细针穿刺吸取术（EUS-FNA）和胶囊内镜等，色素及放大内镜技术在GEP-NEN中的应用似乎未见报道。对于GEP-NEN 而言，胃肠镜是首选的检查方法，而胶囊内镜多用于发现普通内镜难以到达的小肠NEN。若NEN患者达到内镜治疗标准时,可选择在内镜下切除病灶。内镜切除方法包括简单息肉切除术、内镜黏膜切除术（EMR）及内镜黏膜下剥离术（ESD)等，目前针对 GEP-NEN 而言，内镜治疗主流是ESD及改良EMR技术。
1. EUS: 将超声和内镜结合在一起，通过内镜将超声探头引入体内进行超声扫描，从而获得组织器官的清晰图像，主要用于消化系统肿瘤的术前分期。EUS在胃肠镜所能到达的部位皆可用于对周围病灶定位，但更多应用于胰腺肿瘤。EUS可紧贴胃壁或十二指肠壁进行扫描，与胰腺仅一壁之隔，可清晰地显示全部胰腺组织，是胰腺NEN最有效的诊断手段之一，检出敏感度高，有助于明确NEN的分期和周围淋巴结的受累情况。
2. EUS-FNA: 最具应用价值的是对胰腺占位病变的诊断。由于胰腺位置深在，经皮穿刺很多情况下无法获取胰腺肿瘤的活检标本，EUS- FNA可以近距离准确获取胰腺组织标本，同时可避开重要脏器和血管以减少损伤及并发症，在胰腺NEN的定性诊断上具有其他检查无法比拟的优越性。
3. EMR: 传统EMR方法一般是通过内镜注射针向病灶基底部注射适量生理盐水或肾上腺素，使病灶隆起，然后用圈套器电凝切除。EMR主要适用于无淋巴结转移、浸润深度较浅、病灶< 2 cm的早期肿瘤。EMR随时间发展衍生出多种新技术，比如内镜下黏膜套扎切除术（EMRL)、内镜下透明帽辅助黏膜切除术(EMRC)等；与传统EMR相比，这些新技术对于肿瘤的切除效果更好，可与ESD相当。
4. ESD: 内镜下通过各种电刀及专用器 械，将病变与其下方正常组织逐步剥离的内镜微创技术，一般用于治疗胃、食管、结直肠的黏膜下病变。其优点在于可以对病灶进行其优点在于可以对病灶进行整块切除，手术范围更广，切得更深，其切除深度可达固有肌层，提高了肿瘤的完整切除率，减少了局部复发。术后标本可提供较准确的肿瘤病理分期，可判断切缘是否干净、是否需要追加外科手术以扩大手术范围。但是上述优点是以穿孔、出血等风险增加及手术时间较 长为代价的，相比EMR存在较高的出血、穿孔等并发症发生率。
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内镜技术在GEP-NEN诊治中的应用指南或共识
分析最新的ENETS、NCCN及中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识3大诊治指南共识可以发现， 内镜技术在GEP-NEN中的应用适应证和范围基本一致。
1. 胰腺NEN: EUS推荐用于术前定位，判断肿瘤与胰导管、邻近血管及组织的关系，明确肿瘤分期和周围淋巴结及器官转移情况， 有助于评估手术可行性并决定手术方式；随访亦推荐行EUS检查。而EUS-FNA 可为胰腺NEN的定性诊断提供极大帮助。指南推荐，外科手术仍是胰腺NEN的首选治疗方法，一般不推荐内镜手术。
2.胃NEN: 胃NEN内镜检出率占所有胃息肉的0.6%~2.0%，根据NCCN及ENETS指南，胃NEN目前分为3型，1、2型为胃泌素依赖、大小基本在1~2 cm、分期为T1~2的NEN， 分别与萎缩性胃炎和胃泌素瘤相关；3型为散发性，与胃泌素分泌无关，肿瘤直径一般>2 cm。而中国专家共识则分为4型，1、2型NEN分类方法与其他指南相同，不同的是在3型范围内将恶性度较高的神经内分泌癌 (NEC)单独划分出来，列为4型，其生物学行为类似胃腺癌，治疗原则一般也参照胃癌。
1型胃NEN治疗：
指南推荐相对保守的处理方式。1cm的胃NEN可予以每1~2年定期内镜随访，也可内镜下切除；当病灶直径增大到1~2cm范围内时，行EMR或ESD切除。术前应行EUS评估肿瘤浸润深度，对于浸润深度达肌层或者切缘阳性的患者，考虑外科手术。
2型胃NEN治疗：
找出引起高胃泌素血症的原发灶并完整切除是治疗关键，具体手术标准在三大指南共识中未明确作出规定，相关内镜治疗方式应该与1型相似；ENETS推荐对2型胃NET行外科手术治疗，因其相较1型有着更高的转移率。对 于原发灶无法完整切除的患者，需行内镜随访或生长抑素类似物治疗。
3型胃NEN治疗：
基本要求根治性外科手术，对于较小的（约2 cm)NET病灶，NCCN 指南认为可考虑内镜下切除；而NEC的治疗则参照胃腺癌。在随访上，根据治疗方法、是否复发、是否存在转移等因素要求随访的频率不同，不同指南随访时间也略有不同，但均要求每次随访需行内镜检查，表明内镜技术在跟踪胃NEN病情进展中有着巨大作用。
3. 十二指肠神经NEN: 主要是根据肿瘤大小及病灶是否位于壶腹周围而异，术前必须行EUS以明确病灶所在位置来判断手术方式。根据三大指南共识，对于直径 < 1 cm的非壶腹周围区域NEN、且无可疑淋巴结转移者，推荐内镜下切除；而位于壶腹周围区域的肿瘤，其生物学行为与其他区域NEN有所不同，需釆取外科局部切除并淋巴结活检或清扫。对于直径在1~2cm之间的肿瘤，因指南中尚无一个明确标准，其具体治疗方式存在争议。对于直径较大(> 2 cm) 或者伴有淋巴结转移的肿瘤，应釆取外科手术切除，尤其是壶腹周围NEN，无论大小，均应行胰十二指肠切除并清扫周围淋巴结。
4. 空回肠NEN:小肠NEN的发病率近几十年来显著增加，每年的新发病率为0.86/100 000，其中多发生在空肠和回肠。对于空回肠出现的NEN，在诊断方面，结肠镜、EUS、小肠镜和胶囊内镜等内镜技术均被提及可用于观察其形态及明确肿瘤分期和周围淋巴结受累情况，但结肠镜和EUS检查可及范围有限；而小肠镜及胶囊内镜检查范围更广， 能探查更广泛的空回肠区域。胶囊滞留是胶囊内镜检查中最容易出现的严重事件，小肠息肉或肿块较大、肠腔狭窄时易发生胶囊滞留。具体选择何种内镜检查方法，需要根据患者病情而决定。在手术治疗方面，三大指南共识中均建议空回肠NEN以外科手术治疗为首选方案，且小肠NEN外科手术中应仔细检查整个肠道，因为在小肠NEN中病灶存在多发倾向。
5.阑尾NEN: 阑尾NEN约占阑尾肿瘤50%以 上，占GEP-NEN的20%。阑尾NEN多在阑尾切除后病理中偶然发现，而大多数阑尾神经内分泌肿瘤分化良好或病灶多局限于阑尾，转移罕见，一般不需要行内镜检查及随访。对于直径约1 cm的阑尾NEN， 单纯阑尾切除术多可达到根治目的；对于>2 mm，存在切缘阳性、淋巴结转移、淋巴血管侵犯或病理分级G2~3级等高危因素，推荐扩大切除右半结肠。
6. 结肠NEN: 结肠NEN —般有着较差的预后和较高的转移潜能，来自中肠的右半结肠和来自后肠的左半结肠NEN的结局并不一样，左半结肠分化良好的NEN生物学行为更接近于直肠。普通内镜及EUS可以明确定位诊断，但治疗上不同指南略有差异，总体上更倾向于外科手术治疗，少数情况下如肿瘤直径< 2 cm且浸润深度未达固有肌层，可考虑内镜下切除。
7. 直肠NEN :直肠NEN在内镜治疗方面有相对明确的标准。术前要求行EUS，然后根据病灶大 小（约1 cm、1~2 cm和>2 cm)、病理分级(G1、G2 和G3)、肿瘤分期等因素决定具体手术方式。当病灶>2 cm、分级为G3、分期为T3~4或存在周围淋巴结转移，治疗以外科手术为首选；病灶约1 cm、分级为G1~2、分期为T1时，可行内镜 下切除；其余情况需根据EUS检查明确肿瘤侵犯深度，再决定治疗方式。结肠镜是术后随访的主要工具之一。
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内镜诊治存在的争议
虽然三大指南对GEP-NEN的认识趋于一致，但在如下方面仍存在争议。
1.胃NEN分型和治疗：ENETS及NCCN均将胃NEN分为3型；而中国专家共识将3型中分化差的NEC单列为4型。后者的分型方法除了考虑到肿瘤大小、形态、伴随疾病、生化指标外，将癌与瘤区别开来，更有助于治疗和随访方案的选择。在治疗上，ENETS较NCCN 更为激进：对1型胃NET，NCCN推荐随访或内镜下切除，而ENETS仅推荐内镜下切除；对2型， NCCN推荐与1型类似的处理方式，而ENETS明确推荐行外科手术；对3型，NCCN认为约2 cm的胃NET可考虑内镜下治疗，而ENETS不论大小全部推荐根治性手术。
2.病灶大小为1~2 cm 的十二指肠NEN治疗方案：中国专家共识建议存在淋巴结转移、T2或内镜下切除后病理切缘阳性的患者，考虑外科手术治疗；而ENETS只提出将外科手术应用于怀疑病灶为T2或在那些局部切除后出现切缘阳性的患者，对于发生在十二指肠的局限性病变，未具体描述在什么条件 下内镜下切除值得推荐，但提出如果选择内镜切除，则随访中必须存在内镜随访项目。
3.结肠NEN治疗方案：中国专家共识中，对< 2 cm的结肠NET可以考虑内镜下切除；对于切除不完整、分级为G3及> 2 cm的患者，则应按照结肠腺癌的规范进行外科手术治疗。而在ENETS中，未明确提及结肠NEN在内镜下治 疗的标准，而NCCN则推荐外科手术治疗。
4.直肠NEN内镜治疗标准：ENETS及中国专家共识的治疗标准都是先分大小、级别再分期；而NCCN标准则是先分期再分大小、级别，但对于同一个病灶来说最后对应的治疗方法基本相同。在直肠NEN随访方面，NCCN建议约1 cm 的直肠NEN可无需随访，但ENETS及中国专家共识对约1 cm的直肠NEN提出了随访要求。