【综述】（UPMC）伽玛刀抢救性治疗高级别胶质瘤

即使成像、神经外科、分子分型、放射治疗和较新的肿瘤选项有了进展，恶性胶质瘤患者的预后无明显实质性改善。对大多数恶性神经胶质瘤来说，最大安全切除可行时，仍然是最初的治疗选择。这些肿瘤经常复发并需要额外治疗以控制肿瘤生长。Leksell立体定向放射外科(SRS)是对一种复发或残留恶性胶质瘤患者的抢救性治疗。立体定向放射外科（SRS）的耐受性较好，并与相对恶性神经胶质瘤患者中放射副反应的风险相对较低。立体定向放射外科（SRS）允许外科医生有更大的外科选项的灵活性，并可提高患者术后的生活质量。虽然缺乏初始标准诊断治疗失败后，使用抢救性立体定向放射外科（SRS）治疗的随机对照研究，初步资料显示放射外科治疗能改善复发恶性神经胶质瘤患者的控制和体总生存率。

恶性胶质瘤是成人中最常见的原发性脑瘤，主要由世界卫生组织（WHO）3-4级肿瘤(间变性胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤;GBM）。高级别胶质瘤(HBM)的治疗仍然是一个挑战。在过去的十年里，使用包括可行的手术、放射治疗、选择性化疗，和最近的靶向免疫策略，所达到的生存率有了适度的提高。

有症状的高级别胶质瘤(HBM)的病人的标准治疗包括最大程度的安全切除再接着进行分割放射治疗(FRT)，常外加伴随使用替莫唑胺的口服化疗。这些浸润性的肿瘤可能生长在大脑关键功能区域，使完全切除成为不可能。分割放射治疗（FRT）仍然是一个非常重要的高级别胶质瘤(HBM)患者的治疗选择。使用1.8- 2 Gy的分割剂量，在图像界定的肿瘤边缘，典型累积锥下缩野剂量为60Gy。虽然很多高级别胶质瘤患者患者采用全身性治疗无论是作为初始或抢救性治疗，化疗药物的总体获益保持适度，提示生存期的中位增长在2个月的范围内。

放射外科的作用

立体定向放射外科治疗(SRS)已被用作复发或残留的恶性神经胶质瘤患者的抢救性治疗。大多数立体定向放射外科（SRS）治疗报告使用Leksell伽玛刀治疗的结果。Leksell 立体定向放射外科治疗恶性胶质瘤患者的作用是不断发展的。由于经过多次分割放射治疗(FRT)后可能有放射副反应(ARE)，立体定向放射外科（ SRS）常被用作体积较小的复发或进展性肿瘤的放射推量治疗（radiation boost）。与分割放射治疗（FRT）相比，立体定向放射外科（SRS）根据最近的高分辨率的脑部成像，依赖高度适形性和选择性实施照射。它使用立体定向导向技术，在1-3个疗程内实施照射。这里我们回顾抢救性放射外科治疗恶性神经胶质瘤的结果。

间变性(3级)胶质瘤

间变性胶质瘤由一组不同的3级神经胶质瘤组成，包括间变性星形细胞瘤(图1)、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤和间变性室管膜瘤。大多数研究系列中的间变性神经胶质瘤患者的中位生存期是2-5年，视初始治疗的位置和反应情况而定。没有公认的3级肿瘤的标准治疗指南。管理选项包括最大程度的安全的细胞减少性手术，放射治疗,替莫唑胺化疗,新的化疗方法，包括靶向药物，或这些方法的组合。无前瞻性随机研究讨论重复对复发性间变性胶质瘤的切除术的实用性，其中许多可能在诊断后的治疗阶段会发展为胶质母细胞瘤。非随机研究提示对选定的部分患者在再手术后有生存率的提高，但重复切除术的疗效尚不清楚。进展性肿瘤的手术在确定向更高级别肿瘤可能的转变和鉴别肿瘤进展与放射副反应(ARE)方面可能有价值。抢救性立体定向放射外科（SRS）已用于治疗复发性肿瘤以在最初的治疗失败后，提高生存和控制肿瘤的生长。

图1.一例47岁男性间变性星形细胞瘤患者出现疾病进展的影像学证据。他之前接受过三次手术。病理提示WHO 3级肿瘤伴有异柠檬酸脱氢酶突变。他接受分割放射治疗2年后的监测脑部磁共振成像显示，多发性对比增强的疾病。他接受伽玛刀（GK）放射外科治疗，使用边缘剂量13Gy,50%等剂量线覆盖所有增强病灶。伽玛刀剂量计划图示显示适形性放射外科剂量计划，使用13Gy等剂量体积投影轴向对比增强图像以及冠状位和矢状位重建图像。b.在Leksell放射外科治疗后随访MRI 3个月，所有肿瘤的体积都缩小。

Kondziolka等对43例间变性星形细胞瘤患者使用伽玛刀接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者进行回顾性研究。这些病人诊断后中位生存期为32个月，以及中位放射外科生存时间为21个月。2年总体生存率(OS)为67%。10名患者(23%)初次手术后平均8个月接受额外的肿瘤减瘤手术，2例接受重复SRS治疗。没有急性的放射外科治疗后的急性神经系统并发症的发生。2例(4.7%)患者组织学证实有放射副反应的发生在。对21例接受计划的立体定向放射外科治疗作为初始治疗的患者，诊断后的中位生存时间为56个月。这些作者报告立体定向放射外科治疗患者的生存获益改善比较历史上的控制。Elliott等治疗26例在标准治疗后进展的间变性星形细胞瘤。患者的12个月精算生存率为80%。在前瞻性研究中，Kong等立体定向放射外科治疗114例高级别胶质瘤（HGG）患者。他们报告3级胶质瘤患者自诊断时起的中位生存期为37.5个月，中位无进展生存期(PFS)为8.6个月。Kohshi等报道在分割立体定向放射外科治疗前使用高压氧疗治疗以增加乏氧、耐辐射的细胞对放射外科治疗的敏感性。这些作者在他们的研究中纳入25例患者。所有病人都接受过早期放疗和同步化疗作为一种初始治疗方法。间变性星形细胞瘤患者的中位生存期为19个月。

多形性胶质母细胞瘤

尽管在外科手术、化疗、和放射治疗的技术等方面取得了进步，残留或复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）的抢救性方案受限于累积的毒性反应和低的疗效。尽管积极的使用包括可行时的最大程度的安全切除，分割放射治疗和化疗等多模态治疗，多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的预后仍然很差。当病人有资格接受积极切除手术、放射治疗和替莫唑胺化疗时，病人的生存率提高。然而，包括任何位置的所有胶质母细胞瘤患者的总体的平均生存率数据，在过去的30年里都没有多少改善。预计5年的生存率低于5%。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）的标准性治疗包括活检或细胞减少性手术，然后接着分割放射治疗和伴随的化疗。不管肿瘤初次切除的范围如何，不进行放射治疗的生存是有限的。前瞻性实验证明手术后分割放射治疗(FRT)的生存优势。术后分割放射治疗的剂量达30次分割60GY可改善病人的生存且毒性反应有限。同步使用替莫唑胺与放射治疗能延长生存时间，显著增加中位生存期，虽然平均只有1.5 - 2个月。符合再手术条件的患者植入卡氮芥（gliadel）圆片（wafers）提高中位生存期约1.5个月。

抢救性立体定向放射外科（SRS）治疗是一种微创治疗策略，已被用来提供一个针对复发性肿瘤的附加推量放射治疗。而一些回顾性研究表明增加立体定向放射外科治疗有适度的生存优势，其他研究没有发现结果存在显著性差异。尽管对部分选后的择复发或残留的多形性胶质母细胞瘤患者，推量立体定向放射外科（SRS）治疗已显示出改善生存的获益，这些患者的多模态治疗仍然没有得到充分利用。

几项回顾性研究表明，这种方法对复发性多形性胶质母细胞瘤（GBMs）患者有生存优势(表1)。Mahajan等报道复发多形性胶质母细胞瘤患者接受放射外科治疗，相比得到控制，有较长的生存时间和需要较少的外科手术治疗。其他的研究还记录到立体定向放射外科治疗复发性胶质母细胞瘤的潜在获益。Kondziolka等报道在肿瘤进展时接受放射外科治疗的多形性胶质母细胞瘤（GBMs）患者的中位生存期为30个月。在这项研究中，放射外科治后中位总体生存期16个月。Kong等评估65例接受抢救性放射外科治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存期，并将他们的生存期与264个历史性控制组相比较。这些研究人员报告与没有接受放射外科治疗的患者的12个月相比，接受放射外科治疗的患者有显著的较长的中位总体生存期较长，为23个月。在一个77例复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的研究中，Skeie等注意到，与只接受重复切除术的患者相比，接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者的生存期显著较长。中位肿瘤进展期为伽玛刀放射外科（GK SRS）治疗后6个月和切除术后仅2个月。在肿瘤进展时，与未接受伽玛刀治疗的患者相比，使用伽玛刀放射外科治疗的患者有更好的对局部肿瘤的控制，且生存时间明显较长。Pouratian等指出多形性胶质母细胞瘤患者在出现进展时接受治疗，相比那些接受立体定向放射外科（SRS） 治疗作为初步治疗模式的中位生存期显著延长。(15.1个月相比7.4个月)。在这个研究中，这些作者报告的48例多形性胶质母细胞瘤患者 中位总体生存期（OS）为16.2个月。

表1.最近发表的放射外科治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的研究

UPMC（匹兹堡大学医学中心） Leksell 立体定向放射外科治疗的经验

我们回顾了297例连续接受立体定向放射外科治疗后前瞻性收集的组织学证实的多形性胶质母细胞瘤患者的病例资料。中位患者年龄为58岁(范围23 -89岁)。大体肿瘤总体积(GTV)定义为使用T1-加权MR图像的对比增强肿瘤边缘。中位大体肿瘤总体积(GTV)为14立方厘米(范围0.26 -84.2立方厘米)。整个大体肿瘤总体积(GTV)包括在计划的等剂量线体积中。照射肿瘤边缘的中位处方剂量为15.0Gy(范围9-25Gy)。34%的患者获得局部肿瘤控制，但65.6%的患者记录到延迟的肿瘤生长(图2).自诊断之日起中位总体生存期（OS）为18个月。使用多变量分析,从诊断上分析与总体生存期（OS）改善相关的因素有，诊断时年纪较轻(< 60岁)，肿瘤体积较小(< 14 立方厘米)， 复发时的SRS治疗，以及既往使用过化疗。SRS治疗后中位总体生存期（OS）为9个月。肿瘤体积<14 立方厘米的患者中位放射外科治疗后总体生存期（OS）为11.2个月。对肿瘤体积< 14 立方厘米的病人，立体定向放射外科（SRS）治疗后）1年、2年、3年和5年的生存率分别为47.8%、23.6%，11.4%和8.1%。相比接受早期SRS治疗未能切除的肿瘤残留患者的中位总体生存期（OS）(8.4个月)，接受立体定向放射外科（SRS）治疗进展性肿瘤的患者从立体定向放射外科治疗时的中位总体生存期（OS）(10.2个月明显更好。与SRS治疗后生存改善相关的因素有，年龄< 60岁，肿瘤体积< 14 立方厘米（cm³）。中位无进展生存期为4.3个月。1年、2年、3年和5年后的无进展生存率（PFS）分别为29%、19%、15%和11%。肿瘤体积较小(< 14 立方厘米)与相对较好的无进展生存期（PFS）相关。肿瘤体积< 14 立方厘米的患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，而肿瘤体积≧14立方厘米的患者，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月。69例(23%)患者出现与影像学改变有关的新的神经系统体征或症状，被发现有放射性副反应，而不被认为有肿瘤进展。

图2.a.一例33岁男性，出现复发性进展性多形性胶质母细胞瘤（GBM）。他三年前接受弥漫浸润性左侧颞部肿块部分切除术。病理与GBM具有的异柠檬酸脱氢酶突变是一致的。未发现MGMT（甲基鸟嘌呤甲基转移酶）启动子甲基化。Ki - 67为20%。EGFR(表皮生长因子受体）在较低水平扩增。他完成切除术后的累及区域的分割放射治疗和同步替莫唑胺治疗。他接受伽玛刀（GK）放射外科治疗，肿瘤体积为57立方厘米，边缘剂量为13Gy,45%等剂量线。伽玛刀（GK）剂量计划图示显示T1对比增强和T2加权轴位成像伴冠状位和矢状位重建的图像上的13Gy线(黄色)。b.Leksell放射外科治疗GBM后6个月随访MRI,显示疾病稳定，无任何进展。

一些医生认为放射外科在治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM中）的作用是有争议的，因为这些肿瘤的侵袭性性质，而且事实上，放射外科是聚焦性治疗。影像定义的肿瘤(特别是对比增强的肿瘤)并不与相邻的脑内肿瘤细胞的浸润程度相关(关于手术存在同样的批评)。一项RTOG (RTOG 93-05)随机试验发现，当在常规之前放射治疗给予立体定向放射外科（SRS）治疗，总体生存率（OS）无明显改善。然而,这项研究,没有复制当前的治疗标准，即手术后接着辅助分割放射治疗（FRT）外加替莫唑胺（temozolomide）治疗。在这项研究中，进行放射外科治疗作为先期治疗，甚至先于分割放射外科治疗。本研究的研究范围有限，没有进行恰当地设计来评估在肿瘤复发时的SRS治疗的潜在作用，因为这项研究在分割放射治疗（FRT）之前就提供SRS治疗，使用的是旧版本的化疗，并且将接受大体全切除的患者排除在外。对现有研究的整体分析表明，尤其是与其他选择，如额外的切除、化疗、或最好的支持治疗，相比，SRS治疗向胶质母细胞瘤患者提供了生存获益。遗憾的是，大多数研究都受到实施立体定向放射外科（SRS）技术差异、靶体积、肿瘤位置、病人选择、SRS照射剂量的差异，等方面广泛差异的限制。

贝伐单抗联合放射外科治疗

近年来，贝伐单抗，一种人源化的单克隆VEGF（血管内皮生长因子）抗体，已显示出良好的前景结果，结合放射外科治疗。结合贝伐单抗和放射治疗的基本原理是基于贝伐单抗的潜在的放射增敏效用和减少反应性瘤周水肿的显著能力。这种协同效应是预料之中的，因为抗血管生成的能力使血管正常化（从而降低肿瘤乏氧)，及其抵抗辐射诱导的肿瘤细胞分泌[VEGF（血管内皮生长因子）作用的能力。Gutin 等研究联合立体定向放射治疗和贝伐单抗治疗复发性恶性胶质瘤的患者的效果。对于多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者，肿瘤的总体反应率为50%，中位无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）分别为7.3个月和12.5个月。在上述背景下，Cuneo等对49例患者复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗结果进行分析。33例患者在基于直线加速器(LINAC)放射外科治疗前或治疗后接受贝伐单抗治疗，16例患者接受放射外科治疗而未接受贝伐单抗治疗。相比接受放射外科治疗后未接着用贝伐单抗治疗的患者，接受放射外科治疗后接着用贝伐单抗治疗的患者有显著延长的无进展生存期(PFS)和总体生存期（OS），（中位无进展生存期[PFS}5.2个月相比2.1个月；中位总体生存期[OS]11.2个月相比3.9个月）。

我们评估11例放射外科治疗后接受贝伐单抗治疗的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的预后，并将其与年龄和性别匹配的只接受放射外科治疗的患者进行比较。初步诊断后的总体生存期（OS）为中位33个月。立体定向放射OS外科（SRS）治疗时的中位生存期为18个月，SRS治疗后1年和2年的中位生存率（）分别为73%和42%。SRS治疗后中位无进展生存期（PFS）为15个月。6个月和1年的无进展生存率（PFS）分别为73%和55%。发现7例(64%)有影像学上的改善。与仅接受放射外科治疗的对照组患者相比，接受立体定向放射外科(SRS)治疗联合贝伐单抗治疗后的患者显示无进展生存期和总体生存期延长。相比单独接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者，接受贝伐单抗治疗的患者放射性副反应的发生率明显更低(9% 相比46%)。Abbassy等主持的一项前瞻性试验，确定以较高的剂量进行SRS治疗联合应用贝伐单抗治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）的安全性和有效性。这些作者在SRS治疗后使用贝伐单抗治疗9例患者，并特别指出，立体定向放射外科（SRS）治疗前的贝伐单抗给药会导致放射外科治疗时增强病灶的体积缩小(从4.7立方厘米 到2.86立方厘米)。这样治疗导致3例患者有部分应答反应，6例患者病情稳定。中位无进展生存期为7,5个月，中位总体生存期为13个月。在这项研究中，单一的SRS治疗前的贝伐单抗剂量能安全的增高治疗复发多形性胶质母细胞瘤的处方剂量达22Gy。这些发现支持贝伐单抗的可能的获益，作为一种减少肿瘤相关脑水肿的发生，并降低放射性副反应的发生。我们的医院正在进行1期/2期临床试验评估放射外科治疗联合贝伐单抗治疗的边缘区的安全性和有效性。新出现的数据显示单独或联合贝伐单抗和放射外科治疗具有安全性和有效性。

接受Leksell抢救性立体定向放射外科治疗的恶性胶质瘤患者的技术考虑

重要的是对大多数病人继续应用使用刚性头部固定的Leksell坐标系统。例外情况可能包括平静、瘦削的病人能忍使耐用ICON技术固定，且估计的治疗疗程的持续时间少于30分钟。考虑到在实施剂量交付时，需要多个锥形束CT扫描前，病人对面罩系统的耐受性所达到的出束时间（beam on）限制接近30分钟后，超过上述时间，病人会变得焦躁不安。安装头架必须避开先前的颅骨切开术处。我们开始至少在抢救性立体定向放射外科（SRS治疗提前1天输注贝伐单抗，且此后只要患者能耐受，就持续每3周一次。定义靶区是使用轴位高分辨率的T1、T2和FLAIR序列完成的。实施照射处方剂量对比增强度的体积加上5-10毫米邻近flair信号异区域。那里有肿瘤细胞继的续增殖。剂量的选定是根据之前的分割放射治疗（FRT）剂量，肿瘤体积和肿瘤位置。根据上述情况，典型的抢救性边缘剂量为12-14Gy。

结论

尽管在影像学方式、外科技术和术后放射治疗方面取得了进步，需要创新的战略来提高恶性胶质瘤患者的生存。我们的30年恶性胶质瘤放射外科治疗的经验说明立体定向放射外科（SRS）具有良好的生存的获益和良好的耐受性。立体定向放射外科（SRS）与其他方面的选项相对较少的恶性胶质瘤患者相对较低的放射副反应（ARE）的风险相关。多中心回顾性研究表明，放射外科治疗提高复发性胶质瘤患者的生存率，并发症发生率较低。虽然在放射外科治疗后恶性胶质瘤的预后也很差，放射外科治疗能让外科医生在手术计划方面有更多的灵活性。后续会给病人带来更好的生存质量。进一步评估立体定向放射外科（SRS）治疗恶性胶质瘤需要使用前瞻性随机临床试验评估预后。

（翻译自

Ajay Niranjan Hideyuki Kano Edward A. Monaco III L. Dade Lunsford，Salvage Leksell Stereotactic Radiosurgery for Malignant Gliomas，Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 191–199 (DOI: 10.1159/000493064)）