神话继续：“二甲双胍”2019年6大新发现！
@海参
复旦药学院
抗衰老先锋研究媛
夏眠动物
旁友，我这儿有种药，百年历史，主治糖尿病，对肥胖、炎症、脱发、肿瘤、自闭症、肠道菌群、肺纤维化、黄斑变性、认知障碍、心血管疾病和多囊卵巢综合征都有点儿用，吃了没准还能延年益寿，要来两粒不？
——这要不是登在Nature、Cell等顶级期刊上，谁会相信嘛！真的不是什么街边小广告？😯
距我们上次介绍二甲双胍已经过去6个月，咱们吃瓜群众的感受从“这药简直神了！”的惊叹到“哦，又是你啊……”的见怪不怪，也不过这么短短半年。然而二甲双胍的治疗版图还在不断扩张，翻遍各大医学杂志，每一篇文献的单词缝里只有两个大字：买它！实在很难做到不心动。
今天重提二甲双胍，不如就从近半年来发现的新适应症开始吧。
01
激活神经干细胞
多伦多大学的研究人员发现，二甲双胍可以激活大脑中的神经前体干细胞，增加干细胞池的大小，在脑损伤模型中促进认知恢复[1]。需要指出，这种作用是由雌二醇（一种性激素）介导的，在雄性小鼠身上未观察到同样的效果。
男读者先别急着点退出，另一项没有性别差异的研究发现，二甲双胍能使一种老化的神经干细胞（少突胶质细胞祖细胞）恢复活力，从而恢复神经髓鞘再生能力[2]，意味着它或许可以治疗神经变性相关疾病。
02
促进毛发生长
UCLA的华人科学家团队发现，二甲双胍（浓度为160mM）等自噬诱导分子能推动毛囊从休止期进入生长期，促进小鼠毛发再生，或许能够用于治疗毛囊休止期延长导致的脱发[3]。
健脑又生发，不用说，这一定是专门为笔者准备的~😂
其实，这项研究主要是奔着α-酮戊二酸（一种热量限制代谢物）去的，为什么二甲双胍又被拎了出来呢？大概是因为它最火+任何人都能把它往头上抹吧……在各位真的跑去尝试之前有必要提醒一句：实验中的小鼠并没有脱发，它只是被人为剃掉了毛发，因此充其量只能说二甲双胍能够唤醒沉睡的毛囊，加速毛发生长。至于脱发？还是个未知数。
03
逆转心脏损伤
一项临床试验发现，二甲双胍能够逆转非糖尿病患者的心脏损伤。参与这项研究的68名受试者均患有冠状动脉疾病，在经二甲双胍治疗后，患者的左心室质量指数减少、左心室重量降低，体重、皮下脂肪、诊室收缩压和氧化应激标志物均有所改善[4]。
二甲双胍逆转左心室肥厚的潜在机制
04
调节肠道菌群
肠道菌群也是这几年特别火的热门话题，肥胖、癌症、衰老等研究层出不穷，就连国内首个阿尔兹海默新药的作用机制竟然也和肠道菌群有关。
二甲双胍可能会迟到，但一定不会缺席：一项新研究发现，二甲双胍直接作用于肠道细菌，提高cAMP诱导的胍丁胺产量，从而增加了模式生物的脂质代谢并延长寿命[5]。
05
逆转表观遗传
加州的一项小型临床研究发现，生长激素、二甲双胍与脱氢表雄酮三种药物联用能够逆转人体表观遗传时钟，使生物学年龄平均下降了2.5年[6]。
这项席卷了笔者整个朋友圈的新研究代表二甲双胍真的可以抗衰老吗？其实也存在不少疑问，我们在之前的文章中已有讨论，详情点击👉逆转生理年龄，二甲双胍等三个药物让你年轻2.5岁？辟谣！这可能是一份夺命套餐。
06
消除癌细胞干性
研究发现，二甲双胍能够直接作用于头颈部鳞状癌细胞，消除癌细胞的干性（癌细胞自我更新并增殖的能力），有利于预防癌症[7]。
关于二甲双胍防癌、治癌的临床试验还有很多，虽然实验结果不尽如人意，但与常用的抗肿瘤药相比，二甲双胍价格便宜，耐受性也不错，还是非常有吸引力的。
重申一点，以上仅是半年来关于二甲双胍的研究热点。笔者相信，这位既可单打独斗又可团体作战的跨界小能手还没有发挥出全部的实力，未来的日子里它还会继续刷屏式颠覆我们的认识，就问你怕不怕，怕不怕……
一点思考
Q1
走程序还是直接吃？
A
关于这个吧，笔者觉得还是有必要给大家降降温：
首先，不是每个人都有做小白鼠的实力和勇气。“神药”再神也是药，许多人服用后发生恶心、呕吐的副作用，还伴有B12缺乏，导致虚弱、呼吸问题和神经损伤。尤其是一些肝肾功能受损的患者，就不应该跟风去尝试，免得好处还没享受，问题倒是不少……
其次，衰老是一种内外多因素作用下的综合效应，远比我们想象得更复杂。二甲双胍看似在科研领域无往不利，但对于作用机制、剂量、副作用、个体差异、延寿效果等很多实际问题都还没有明确答案。可以说，关于它的正面报道越多，我们越需要理性对待。
Q2
神话是否会有破灭的一天？
A
二甲双胍不是目前延寿证据最充分的药物。
我们曾说，衡量一种物质的抗衰老潜力有两个标准：活得更健康/活得更久。与雷帕霉素相比（一系列实验均证明雷帕霉素能使线虫、果蝇、小鼠、大鼠、狗等模式生物活得更久），二甲双胍的延寿证据并不算充分。
对于果蝇，二甲双胍不仅不能延长其寿命，反而具有毒性[8]；对于小鼠，二甲双胍仅在一个品系上取得了惊人效果，还有一些阴性结果被选择性忽视[9]。还有一些学者认为，二甲双胍或许延长的只是生命的质量而非长度（话说，这还不够吗？？？😒）。
仅靠动物实验不能说明它对人类的作用，所以从14年开始，NIH启动了名为MILES（Metformin in Longevity Study）的临床研究[10]；15年，FDA批准了另一项名为TAME（Targeting Aging With Metformin）的研究[11]，这也是我们目前唯一可以确定的。在确凿的实验证据公布前，我们能做的唯有静静等待。
参考文献
[1] Ruddy R M, Adams K V, Morshead C M. Age-and sex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke[J]. Science advances, 2019, 5(9): eaax1912.
[2] Neumann B, Baror R, Zhao C, et al. Metformin restores CNS remyelination capacity by rejuvenating aged stem cells[J]. Cell stem cell, 2019, 25(4): 473-485. e8.
[3] MinChai et al. Stimulation of Hair Growth by Small Molecules that Activate Autophagy. Cell Reports, 27, 3413–3421.
[4] Mohapradeep M, Shaween A T, Angela M, et al. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the MET-REMODEL trial[J]. European Heart Journal, 2019
[5] MacNeil, L.T., Schertzer, J.D. & Steinberg, G.R. Bacteria transmit metformin-associated lifespan extension. Nat Rev Endocrinol (2019)
[6] Fahy G M , Brooke R T , Watson J P , et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J]. Aging cell, 2019:e13028.
[7] Wu X, Yeerna H, Goto Y, et al. Metformin inhibits progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by acting Directly on Carcinoma Initiating Cells[J]. Cancer Research, 2019: canres. 3525.2018.
[8] Slack C, Foley A, Partridge L. Activation of AMPK by the putative dietary restriction mimetic metformin is insufficient to extend lifespan in Drosophila. PLoS One. 2012;7(10):e47699.
[9] Strong R, Miller RA, Antebi A, Astle CM, Bogue M, Denzel MS, et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell. 2016 Oct;15(5):872–84.
[10] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02432287?cond=metformin&draw=6&rank=47
[11] Check Hayden E. Anti-ageing pill pushed as bona fide drug. Nature. 2015 Jun;522(7556):265–6.