血流动力学不稳定重症患者肠内营养的耐受性与安全性
于娣，龙玲，赵鹤龄
河北省人民医院 ICU
肠内营养（EN）是有肠道功能的重症患者营养支持的首选途径，具有预防黏膜萎缩、维持肠道结构完整性及提高免疫力等优点。指南推荐血流动力学不稳定时高剂量儿茶酚胺类药物可降低EN的耐受性，应停止EN。脓毒症休克时内脏灌注减少，不同的血管活性药物对内脏灌注的影响也有差异，既可增加灌注也可减少灌注。胃肠灌注不足时给予EN可增加临床罕见并发症发生的风险。本文总结了血流动力学不稳定的重症患者EN的耐受性和安全性，从而为EN的早期实施提供理论依据。
肠内营养（EN）具有促进胃肠功能恢复、维持肠道结构完整性、减少感染并发症、降低医疗费用、缩短住院时间等优点，因此，EN是重症患者营养支持的首选方式【1】。有效的血流灌注和充分的胃肠蠕动能力是安全实施EN的必要前提。重症患者常存在血流动力学不稳定情况，需要液体复苏及血管活性药物支持，但对胃肠功能存在不良影响，包括胃肠道低灌注、肠系膜缺血、蠕动减弱等风险，甚至发生罕见且极其严重的并发症——非闭塞性肠坏死【2】。在肠道低灌注状态实施EN，对肠道灌注发挥双重作用，一方面可以通过餐后充血反应增加胃肠道血流而保护胃肠黏膜屏障和改善免疫力；另一方面EN增加氧耗而构成了理论上肠缺血风险【3】。尽管在应用小剂量的儿茶酚胺类药物时，多数情况下实施EN时发生并发症的风险相对较低，但目前还没有明确的循证医学证据建议如何安全地管理这一临床常见的问题。2009年美国肠内与肠外营养学会（ASPEN）和美国重症医学会（SCCM）联合推荐，入住ICU患者24～48h内且液体复苏成功及血流动力学稳定后开始EN，应用大剂量儿茶酚胺类血管活性药物时应暂停EN直到血流状态稳定，提倡在应用小剂量儿茶酚胺类药物时实施EN【4】。本文总结了在血流动力学不稳定状态实施EN的可行性和安全性。
1 正常循环状态下EN对胃肠道血流的影响
正常进食后肠系膜血流量增加58%～250%，这种局部充血餐后可以持续2～3h，进食后5～60min肠系膜上动脉血流达高峰。食物的构成也影响肠系膜血流变化程度和持续时间，餐后增加的血流主要在黏膜微循环，而禁食时呈部分关闭状态【3】。发生餐后充血的机制受5种因素的影响：营养的直接影响、肠神经系统、肠激素和肽、作用于血管的肠道局部代谢物质和非代谢性物质的影响【5】。EN通过增加门静脉血流保护肝脏内皮系统，通过增加肠黏膜下血流减少肠黏膜氧耗量及再灌注损伤，对保证肠道足够血供至关重要【6,7】。经胃管早期摄入EN被认为是一种预防并发症（肠道低灌注、肠缺血、溃疡形成、胃肠pH值改变、细菌移位等）的保护性措施，在ICU血流动力学稳定和不稳定的患者中也得到了证实【8】。
2 血流动力学不稳定时EN对胃肠道血流的影响
2.1 血流动力学不稳定时胃肠道血流的变化
在低血压状态时，血液从胃肠和其他次要器官（皮肤、骨骼肌）分流至以心脏和大脑为主的重要脏器以维持其灌注。因此，尽管血压呈正常水平，在全身性异常之前即可发生显著的肝内脏血管收缩及肠系膜上动脉强烈收缩，但当全身血流减少基值的50%时才发生肠缺血，小肠缺血更易于发生，常表现为吸收不良【9】。容量复苏并不能使胃肠道循环立即恢复正常，这是因为：（1）内源性或外源性血管收缩物质水平升高，如内皮素I、血管紧张素Ⅱ、血管加压素；（2）内源性血管舒张物质的同步减少，如一氧化氮；（3）微循环的缺血-再灌注损伤【10】。
2.2 血流动力学不稳定时EN是否安全
液体复苏后仍存在远离内脏器官循环血流的再分布，肠道血流减少与缺血性损伤有关。EN可增加黏膜能量消耗和氧耗，灌注需求超过血液供应，增加了发生非闭塞性肠缺血（NOMI）的风险【11】。但是关于心血管术后应用相对稳定剂量血管活性药物接受EN患者的研究中，心排指数增加、体循环血管阻力降低，营养素、吸收和利用增加，进食后内脏循环的反应和血流增加能够满足需求【12】。临床证据并未提示EN加重肠道缺血。McClave和Chang【13】研究发现在低血压时EN通过降低肠道通透性、应激反应和脓毒症相关并发症及MODS的发生可以减轻小肠缺血性损伤程度，缺血-再灌注前EN预处理通过减少肠腔毒素、降低小肠吸收时氧耗减轻损伤程度，动物研究提示EN通过预防黏膜损伤可以减轻低血压过程中缺血损伤程度。由此可见，应用稳定剂量的血管活性药物患者持续EN是安全的，在低血压前、中、后给以EN对肠道有保护作用，并没有加重肠缺血。
3 血流动力学不稳定时血管活性药物对胃肠道血流的影响
经过充分液体复苏后血流动力学仍不稳定时需应用血管活性药物维持脑、心等重要脏器的灌注。血管活性药物的选择依赖于血流动力学不稳定的基本病理生理基础【12】，常用的血管活性药物包括去甲肾上腺素、肾上腺素、苯肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺等，它们对胃肠道的影响已有众多研究。对于脓毒症患者，去甲肾上腺素和肾上腺素在增加心排出量的同时也可减少胃肠道血流以及心排出量向胃肠道的分配比例【14】，在有关脓毒症治疗的研究中，去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺对胃肠道血流无影响，而肾上腺素可以降低胃肠道血流【15】。Wells【2】研究表明，多巴胺、肾上腺素和血管加压素对胃肠道血流的影响呈负向调节作用，去甲肾上腺素的影响最小。一项关于血流动力学不稳定状态下应用血管活性药时EN耐受性的研究中，认为无论是否应用去甲肾上腺素EN的耐受性基本一致，EN耐受性约74.9%【16】。2012年脓毒症指南【17】推荐血管活性药物首选去甲肾上腺素。Yuji和Nezir【18】在关于血管活性药物和心肌收缩药对脓毒症休克患者病死率的影响研究中也进一步证实了该指南的推荐意见，首选去甲肾上腺素作为一线血管活性药物。但是血管活性药物对胃肠道和内脏循环的影响会因为用量不同而异，在临床实践中应该避免相关并发症的发生。
4 血管活性药物和EN同时应用时肠道吸收功能和相关并发症
4.1 血管活性药物剂量与EN
在血流动力学不稳定时，2009年ASPEN和SCCM【4】推荐使用小剂量的血管活性药实施EN，但对血管活性药物的剂量范围没有明确定义。Mancl和Muzevich【16】对此研究中，以去甲肾上腺素等效剂量评估不同血管活性药物及其剂量对EN耐受性的影响，去甲肾上腺素等效量＝去甲肾上腺素（μg/min）＋多巴胺（μg/kg/min）÷2＋肾上腺素（μg/min），得出当血管活性药物剂量低于去甲肾上腺素等效量12.5μg/min时EN基本可以耐受，最大去甲肾上腺素等效量与EN的耐受性呈负相关，较大剂量血管活性药物或应用多巴胺和加压素时EN耐受性差。Klinzing等【19】研究当血管加压素剂量为0.04U/kg/h时对胃肠黏膜灌注影响最小。Sviri等【20】研究表明血管活性药物使用剂量的增加是疾病程度严重的征兆。接受高剂量血管活性药物的低血压患者存活率仅为17%【21】。Kastrup等【22】回顾了心肌收缩药使用时间所产生的作用，发现使用高剂量的心肌收缩药大于5h的患者临床预后更差。由此可见，血流动力学不稳定时，重症患者肠内营养的安全实施应使血管活性药物剂量尽可能在小剂量范围内。
4.2 EN的吸收及耐受性
ICU重症患者多存在呼吸、循环、内环境的不稳定及胃肠道功能紊乱等问题，因而早期实施EN存在不同程度的困难。临床上通常以胃肠道并发症的发生情况来评价EN耐受性的优劣，例如胃残余量增多、腹胀、腹泻、呕吐、反流、便秘等。Berger等【23】在关于心脏术后患者肠吸收功能的研究中提出，在血流动力学不稳定状态下，机械通气、血管活性药物和镇静剂均会影响胃排空和降低肠道蠕动性，影响EN顺利实施。在幽门造瘘或者幽门后喂养的重症患者中，通过测定服用对乙酰氨基酚后的血药浓度评估肠吸收能力，因为对乙酰氨基酚在小肠的吸收方式和氨基酸二肽相同【24】。在Berger等【23】的研究中，不管有无血流动力学衰竭（需要高剂量心肌收缩药和血管活性药物支持）或者是否需要主动脉内球囊反搏术的心脏术后患者，对乙酰氨基酚实验证明应用血管活性药物患者的EN吸收良好。
4.3 EN的并发症
尽管已有很多研究表明，在血流动力学不稳定状态下，应用血管活性药物治疗时，早期实施EN并没有增加相关并发症【16】，并且还可改善预后【25】，但是Sarap等【26】研究中提出肠缺血是术后患者EN的一个严重并发症，发病率虽然不高，但早期诊断较困难，预后极差，由于血容量不足或者血管功能不全导致肠道灌注不足时出现肠道吸收代谢需求增加，引起氧供需失衡，导致黏膜缺血。危重疾病或者重大手术后，胃肠道的灌注总先于其他器官受到影响，低灌注状态要比血容量减少或血流降低持续的时间更久。经胃管饲入的重症患者当出现胃管回抽量增多、不明原因的腹痛腹胀、肠积气时可能提示存在胃肠不耐受，胃肠道正处于低灌注状态，这时应该立即停止EN考虑肠外营养，在术后早期应该注意防止这一常见但又严重的广泛性肠梗阻风险发生。Andreas等【15】研究中证实在血流动力学不稳定需要血管活性药物治疗的患者48h内开始EN的肠缺血/穿孔发生率（0.9%）与重症患者EN时自发性穿孔率相似（0.3%～8.5%），早期EN降低病死率超越EN并发症的风险，但是当出现急性腹痛、突发严重腹胀、停止排便排气、高鼻胃管引流量、少尿、休克等不耐受临床征象时应该警惕肠坏死的可能。
营养支持作为重症患者综合治疗的一部分，优化肠内营养是不可忽视的重要内容。血流动力学不稳定重症患者在接受血管活性药物治疗时，尽管关于血管活性药物对胃肠血流灌注影响的各研究存在不一致意见，但是目前关于EN和血管活性药物同时应用导致严重并发症如肠坏死的病例的文献报告并不多。循环状态不佳时严密监测EN不耐受指征，降低发生肠缺血坏死的风险。当不再需要大量液体复苏以及所用的血管活性药物的种类和剂量在减少时，即使用较低的、稳定的血管活性药物剂量时，尽早实施EN，多数患者可耐受并且是安全的，从而使EN的实施达到最优化。
参考文献
Anbar R. Enteral nutrition. World Rev Nutr Diet. 2013;105:50-58.
Wells DL. Provision of enteral nutrition during vasopressor therapy for hemodynamic instability: an evidence-based review. Nutr Clin Pract. 2012;27(4):521-526.
José E, Diana BD, Rosalia B. Role of enteral nutrition and pharmaconutrients in conditions of splanchnic hypoperfusion. Nutrition. 2010;26(4):354-358.
McClave SA, Martindale RG, Vanek VW, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(3):277-316.
Chou CC, Coatney RW. Nutrient induced changes in intestinal blood flow in the dog. Br Vet J. 1994;150(5):423-437.
Bengmark S, Gianotti L. Nutritional support to prevent and treat multiple organ failure. World J Surg. 1996;20(4):474-481.
Zhu L, Yang ZC, Li A, et al. Protective effect of early enteral feeding on postburn impairment of liver function and its mechanism in rats. World J Gastroenterol. 2000;6(1):79-83.
Rubinsky MD, Clark P. Early enteral nutrition in critically ill patients. Dimens Crit Care Nurs. 2012;31(5):267-274.
Cresci G, Cue J. The patient with circulatory shock: to feed or not to feed? Nutr Clin Pract. 2008;23(5):501-509.
Zaloga GP, Roberts PR, Marik P. Feeding the hemodynamically unstable patient: a critical evaluation of the evidence. Nutr Clin Pract. 2003;18(4):285-293.
Matheson PJ, Wilson MA, Garrison RN. Regulation of intestinal blood flow. J Surg Res. 2000;93(1):182-196.
John MA. Vasoactive substances and their effects on nutrition in the critically ill patient. Nutr Clin Pract. 2012;27(3):335-339.
McClave SA, Chang WK. Feeding the hypotensive patient: does enteral feeding precipitate or protect against ischemic bowel. Nutr Clin Pract. 2003;18(4):279-284.
Krejci V, Hiltebrand LB, Sigurdsson GH. Effects of epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis. Crit Care Med. 2006;34(5):1456-1463.
Andreas MH, Konrad R, Donald L, et al. Epinephrine impairs splanchnic perfusion in septic shock. Crit Care Med. 1997;25(3):399-404.
Mancl EE, Muzevich KM. Tolerability and safety of enteral nutrition in critically ill patients receiving intravenous vasopressor therapy. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37(5):641-651.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.
Yuji O, Nazir AL. Mortality benefit of vasopressor and inotropic agents in septic shock: A Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Critical Care. 2014;29(5):706-710.
Klinzing S, Simon M, Reinhart K, et al. Moderate-dose vasopressin therapy may impair gastric mucosal perfusion in severe sepsis: a pilot study. Anesthesiology. 2011;114(6):1396-1402.
Sviri S, Hashoul J, Stav I, et al. Does high-dose vasopressor therapy in medical intensive care patients indicate what we already suspect? J Crit Care. 2014;29(1):157-160.
Brown SM, Lanspa MJ, Jones JP, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy. Chest. 2013;143(3):664-671.
Kastrup M, Braun J, Kaffarnik M, et al. Catecholamine dosing and survival in adult intensive care unit patients. World J Surg. 2013;37(4):766-773.
Berger MM, Berger-Gryllaki M, Wiesel P H, et al. Intestinal absorption in patients after cardiac surgery. Crit Care Med. 2000;28(7):2217-2223.
Clements JA, Heading RC, Nimmo WS, et al. Kinetics of acetaminophen absorption and gastric emptying in man. Clin Pharmacol Ther. 1978;24(4):420-431.
Khalid I, Doshi P, DiGiovine B. Early enteral nutrition and outcomes of critically ill patients treated with vasopressors and mechanical ventilation. Am J Crit Care. 2010;19(3):261-268.
Sarap A, Sarap M, Childers J. Small bowel necrosis in association with jejunal tube feeding. JAAPA. 2010;23(11):28,30-32.
