医学营养干预对妊娠期糖尿病临床结局影响的荟萃分析
李春微，于康，张燕舞，马良坤，李融融，王方
中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院
妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的葡萄糖耐量异常，是孕期发生的最常见的一种代谢紊乱。GDM的具体机制不明确，目前认为，妊娠期间胰岛素敏感性降低。在正常情况下，β细胞功能和增殖能满足孕期胰岛素增加的需求，但当β细胞功能、增殖障碍时，将会导致GDM。亚洲地区GDM的发生率为5%～10%，而且在一些发展中国家有上升的趋势。GDM将会增加产妇以及新生儿近期及远期并发症的风险，包括巨大儿、肩难产、早产、产伤、新生儿死亡、呼吸窘迫综合征以及剖宫产分娩等。产后大多数患者糖耐量恢复正常，但会增加远期发生糖耐量异常及2型糖尿病的风险。GDM患者所产子代发生儿童期肥胖及糖耐量异常风险高于正常妊娠者子代。一些因素可能会增加GDM的风险，例如年龄（＜25岁被认为是低危因素）、超重或肥胖（体重指数＞25kg/m²），糖耐量异常史、上次妊娠患有GDM及糖尿病家族史。
推荐的GDM治疗方式主要为调整生活方式，其中医学营养干预（MNI）及增加体力活动水平为主要措施，如果上述措施不能使血糖降低到正常范围内，将采用胰岛素治疗。MNI以患者的体重、身高和体力活动水平为依据，遵循个体化原则。MNI的目标是提供推荐量的营养素以及足够的能量水平以保证适宜的孕期体重增长。
到目前为止，MNI对GDM患者临床结局影响的高质量随机对照研究相对短缺，且不同研究所得结论不一致。已发表有关MNI对GDM影响的荟萃分析未发现差异有统计学意义。本研究采用荟萃分析，评估国内外现有文献，比较单纯营养干预与营养干预联合胰岛素对GDM患者临床结局的影响。
目的：探讨医学营养干预对妊娠期糖尿病临床结局的影响。
方法：计算机检索2005年1月至2015年1月Pubmed、EMBASE、OVID、Cochrane图书馆、中国知网及万方数据库知识服务平台等数据库中探讨医学营养干预对妊娠期糖尿病临床结局影响的文献，同时进行手工检索和参考文献回溯。根据纳入及排除标准，对检索到的文献进行严格筛选。依据干预措施是否涉及胰岛素，所有纳入文献被分成两组（单纯营养干预组和多重干预组）进行分析。采用Cochrane手册推荐的偏倚风险评估工具对所纳入文献的偏倚风险进行评价。两组人员独立对研究方法详读后进行数据提取。采用RevMan5.2软件进行荟萃分析，研究医学营养干预对妊娠期糖尿病空腹血糖、新生儿出生体重、巨大儿发生率、剖宫产率、产后糖耐量异常发生率以及新生儿远期慢性疾病发生率的影响。
结果：共检索到相关文献27篇，大致符合纳入及排除标准的文献13篇，排除1篇各项结局指标样本量不同的文献，最终共纳入12篇文献，包括1392例受试者。纳入的12篇文献中，7篇只接受了单纯营养干预，另5篇在营养干预的基础上接受胰岛素治疗。荟萃分析结果显示，在单纯营养干预组，医学营养干预可降低巨大儿发生率（RD=-0.35，95%Cl：-0.55～-0.15，p＜0.001，1篇）、出生体重（MD=-581.27，95%Cl：-790.32～-372.22，p＜0.001，2篇）、剖宫产率（RD=-0.40，95%Cl：-0.58～-0.21，p＜0.001，2篇）、空腹血糖（MD=-0.32，95%CI：-0.59～-0.06，p=0.02，5篇）及产后糖耐量异常发生率（RD=-0.34，95%Cl：-0.44～-0.23，p＜0.001，1篇）；而在多重干预组，单纯营养干预加胰岛素，对于巨大儿发生率（RD=-0.02，95%CI：-0.07～0.03，P=0.39，3篇）、出生体重（MD=86.06，95%CI：-104.97～277.09，p=0.38，2篇）、剖宫产率（RD=0.02，95%CI：-0.05～0.08，p=0.64，5篇）及空腹血糖（MD=-0.03，95%Cl：-0.16～0.11，P=0.71，3篇）无影响。
结论：医学营养干预对妊娠期糖尿病是一种保护性措施，有助于将血糖维持在正常范围内，且可改善其临床结局。
胰岛素是改善GDM糖代谢的有效措施之一。如果所有研究整合为一组进行分析，将会产生偏倚。因此，本研究依据受试着是否采用胰岛素治疗，将所有纳入研究划分为两组，探讨MNI对GDM病临床结局的影响。在单纯营养干预组中，各项结局指标在干预组与对照组之间的差异存在显著统计学意义。对于空腹血糖，各项研究之间存在统计学异质性，可能由于各国家间GDM诊断标准不同。只有一项随机对照研究分析了MNI对巨大儿发生率的影响。虽然样本量过少不足以获得可靠结论，但此项研究属于低偏倚风险研究。Horvath等也同样发现，接受MNI治疗的GDM较少产出巨大儿。一些研究长期随访观察到，产后2型糖尿病发生率高达50%。所有纳入文献中，只有一项研究观察到母体远期并发症，虽然两组之间产后糖耐量差异存在显著性，但仍不能确定MNI可降低产后糖耐量异常发生率。然而，在多重干预组中，未发现两组之间的各项结局指标差异存在统计学意义，可能由于两组人群接受胰岛素治疗后各项结局指标均被改善。所有纳入研究中，未有研究涉及新生儿远期慢性并发症。Hillier等发现MNI可降低1型糖尿病患者子代发生肥胖的风险。Crowther等报道MNI可显著降低肩难产、骨折、神经麻痹等不良临床结局风险。加拿大一项近期研究招募GDM患者及糖耐量异常者，并检测招募对象的血糖水平，发现相对于接受传统膳食的受试者，接受MNI妇女餐后2h血糖水平控制较为理想。
本研究发现，相对于联合干预，单纯营养干预组中各项结局指标两组之间差异有统计学意义，与Horvath等和Han等所得结论不一致。本研究与其他两项研究存在差异。Han等研究中包括了自1990年2月至2011年11月发表9项研究，涉及492例GDM患者。依据营养干预类型，所有纳入研究被划分为6组。此研究未发现MNI对GDM患者有显著收益。Horvath等研究囊括了自1966年5月至2009年10月发表18篇研究，涉及4123例GDM患者。他们总结了MNI对GDM患者益处及风险，并比较了特殊治疗与传统治疗及强化治疗与特殊治疗方式；发现特殊治疗可显著降低肩难产及子瘸风险，并得出结论GDM特殊治疗方式，主要是降低血糖措施或与产科保健相结合，可降低一些围产期及新生儿并发症，但并不能改善母体及子代的远期并发症。
本研究纳入了最新有关MNI对GDM影响的文献，且大多数研究属于低偏倚风险。本次研究纳入了单纯营养干预及营养干预联合胰岛素治疗的多维度文献。本研究进行了全面检索、严格筛查及系统评价，并针对主要母体及子代结局指标进行严格荟萃分析。然而，本研究也存在一些限制。纳入的所有研究中，只有1篇研究涉及MNI对GDM远期结局指标的影响。符合纳入及排除标准有效研究量较少，其中一些研究样本量较少，且一些低质量研究可能会影响研究的整体结果。除此之外，本研究只选择了一部分结局指标评估MNI对GDM的影响，可能会导致评估不充足。
通过本次分析，发现GDM围产期保健措施存在一定弊端。大多数国家，糖耐量筛查在孕24～28周进行，但一些妊娠妇女很可能在早、中孕期已经出现血糖升高现象，这意味着将会错过GDM最佳干预时期。一些因素可增加GDM发生率，例如家族史、体重异常、妊娠前糖耐量异常及GDM妊娠史等，因此MNI可能对存在危险因素的人群效果更加显著。
总之，MNI有助于GDM患者将血糖控制在合理范围内，且可改善其临床结局。本研究将为MNI对GDM管理的安全性及有效性提供证据。今后需要更多大样本多中心随机对照研究验证MNI对母体及子代临床结局的影响，特别是对产后2型糖尿病发生率及新生儿远期慢性病的影响，且需要验证MNI对具有高危因素的妊娠妇女早期干预的效果。