胰腺癌与糖代谢紊乱

王思珍，王新波

南京大学金陵医院

解放军南京总医院

　　胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速和结局极差的消化道恶性肿瘤。近年胰腺癌的发病率呈上升趋势。在北美，胰腺癌在常见癌症相关致死原因中位居第四，肿瘤切除后的5年生存率仍只有17%【1-3】。80%的胰腺癌在确诊时已经出现体重下降，若不加干预将进一步发展为恶液质状态【4】。胰腺癌通过对机体内、外分泌功能的影响导致肠道营养的吸收障碍与糖代谢紊乱。约85%的胰腺癌患者会出现糖代谢紊乱，大部分（45～67%）为糖尿病，通常为胰腺癌确诊前3年内新发糖尿病【5-6】。胰腺癌与糖尿病关系复杂且机制不清，而血糖代谢异常对胰腺癌的营养状况及结局有着重要影响。因此，本文主要探讨糖代谢紊乱在胰腺癌中的临床意义及胰腺癌相关糖代谢紊乱机制及其影响。

通讯作者：王思珍，wsizhen@163.com

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(5):263-266.

　　1　胰腺癌与营养不良

　　胰腺通过其分泌的酶（脂肪酶、淀粉酶等）和激素（胰岛素、胰高血糖素等）对机体食物的摄取、营养的吸收、营养物质的代谢等产生重要影响。胰腺癌对胰腺内外分泌功能均有一定的影响，易导致营养不良和糖代谢紊乱的发生。营养不良对于胰腺癌患者来说主要表现为机体对能量的摄取无法满足机体对能量的需求。肿瘤、细胞因子的释放导致的营养摄入不足及病理性的营养消耗过多使胰腺癌患者处于一种分解代谢状态【7】。80%的胰腺癌在诊断时已经出现体重下降，其中三分之一的患者体重下降超过10%，若不加干预将进一步发展为恶液质状态【8-9】。营养不良或恶液质的胰腺癌患者通常生活质量差、并发症及死亡率的发生率高、住院时间较长和对治疗的反应性差。鉴于胰腺癌患者消瘦明显，营养状况差，手术风险大，现对胰腺癌患者多提倡术前预康复的理念【10】及围手术期营养支持，以期改善患者结局。

　　2　胰腺癌与糖代谢紊乱、糖尿病

　　胰腺癌与糖尿病关系复杂，互相影响：长时间2型糖尿病被认为是胰腺癌的高危因素，而已有的流行病学数据表明胰腺癌可以通过多种机制导致糖代谢紊乱或糖尿病的发生【11】。早在上世纪90年人们就开始认识到糖尿病是胰腺癌的高危因素【12】。另外，空腹血糖异常出现在约85%的胰腺癌患者确诊前3年内，糖尿病出现在约40%的胰腺癌患者确诊前3年内，这些都提示新发糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表现之一【13-14】。两者间的关系在大量临床病例对照研究和队列研究中已得到证实【15】。Elena等【16】研究发现长期糖尿病患者胰腺癌患病风险提高了40%。而Mizuno等【17】研究发现在540例胰腺癌患者中有256例伴发糖尿病（45%），而在这256例糖尿病患者中有150例为2年内的新发糖尿病。

　　2.1　糖尿病相关胰腺癌

　　流行病学研究显示，糖尿病是包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤的高危因素。Inoue等【18】在一项9万多人长达十年的随访中发现，糖尿病患者的胰腺癌、肝癌、肾癌的发病率较正常人明显升高。另外一项纳入3万余人的研究表明【19】：糖尿病患者的胰腺癌的发病率是非糖尿病患者的2.5倍。在这项研究中，糖尿病患者的食管癌、结直肠癌的发病率较对照组显著升高。血糖控制的范围在一定程度影响不同癌的发生率，提示糖尿病导致恶性肿瘤的发生是通过慢性的高血糖或者高胰岛素血症引起的。Jee等【20】研究表明空腹血糖水平与胰腺癌的发生存在线性关系。Stolzenberg等【21】研究表明高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗均为胰腺癌的高危因素，三者之间对胰腺癌的发生的影响无显著统计学意义。

　　糖尿病是胰腺癌的高危因素的可能机制如下：首先，2型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗、不稳定的胰岛素浓度、肝脏抑制不恰当的肝糖原释放的能力减弱和B细胞克服胰岛素抵抗的能力减弱。其次，炎症反应会介导β细胞的功能障碍，氧化应激和未折叠蛋白反应的异常激活会导致β细胞的减少，二者均会导致细胞的凋亡和衰老【22】。第三，2型糖尿病常合并肥胖等因素，而这些因素也是胰腺癌的高危因素【23】。上述情况下均会引起胰腺微环境内的胰岛素水平升高进一步导致肿瘤的发生。

　　新发糖尿病（<3年）在胰腺癌的早期诊断及预后一定的临床意义。Mizuno等研究【17】指出，通过鉴别新发糖尿病而行进一步检查可早期发现胰腺癌，而当胰腺癌出现相应临床症状时则病情较晚，前者中位生存期较后者可提高约10个月（20.2月比10.2月），这种结局的改善可能与因糖尿病引起的胰腺癌的早诊断、早治疗相关。因此，对于新发糖尿病，尤其是注意鉴别胰腺癌相关糖尿病，这样对于胰腺癌的早期诊治具有非常重要的临床意义。人们发现，长期糖尿病是胰腺癌患者的不良预后因素，而新发糖尿病患者术后血糖恢复却是结局保护因素，故糖代谢紊乱可能是影响胰腺癌结局的因素之一【24】。

　　长期糖尿病对胰腺癌结局的影响研究结果尚无定论。Hwang等【25】通过对3147例胰腺癌患者的回顾性研究发现：长期糖尿病（>3年）的胰腺癌患者的病死率是明显增加的。然而，McWilliams等【26】通过对1861例胰腺癌患者研究，长期糖尿病与胰腺癌的病死率没有相关性。同样，Suguru等【17】也没有得出长期糖尿病与胰腺癌的整体结局有相关性，并且指出糖尿病对胰腺癌患者结局的改善在于其使得胰腺癌能够早期发现，而并不是其对患者的直接影响。

　　2.2　胰腺癌相关糖尿病

　　胰源性糖尿病，又称3c型糖尿病，通常继发于遗传性或获得性胰腺疾病或胰腺切除术后【27】。在1999年世界卫生组织（WHO）的糖尿病分型中，胰源性糖尿病只是“特殊类型糖尿病”中的一个亚型，而2010年美国糖尿病学会（ADA）将其单独分类为3c型糖尿病，与1型和2型糖尿病并列【24】。足见对其重视程度的提高。与传统1型或2型糖尿病的区别有在于，3c型糖尿病往往由外分泌胰腺损伤引起，如感染、急慢性胰腺炎、外伤或手术等造成胰岛细胞减少等，它的主要症状有低胰岛素血症、肝脏胰岛素抵抗、胰多肽水平降低、外周胰岛素敏感性增加等。3c型糖尿病占总糖尿患者数的10%左右，而约8%的3c型糖尿病是与胰腺癌相关的。胰腺癌相关糖尿病有其独特的激素和代谢特点：胰岛素水平可轻度升高，并存在外周胰岛素抵抗，在这方面更类似于2型而非其他病因引起的3c型糖尿病【28】。在慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺切除等情况下，胰多肽在机体内也是缺乏的，而机体内胰多肽（主要在胰头部产生）的量在胰源性糖尿病中起重要作用。因此，ADA指南特别提到胰腺癌相关糖尿病与其他3c型糖尿病不同，它的发生机制除了胰岛B细胞数量减少，可能还有其他发生机制【29】。

　　胰腺癌患者之所以有较高糖尿病的发病率与以下原因有关：正如糖尿患者群中胰腺癌的发病率较高一样，胰腺癌和糖尿病的发生有共同的高危因素，如高龄、肥胖、家族史等。目前还没有足够研究说明继发于胰腺癌的糖尿病是因为局部肿瘤浸润所致导管和腺体破坏引起【28】。有研究表明60%的胰腺小肿瘤（<2cm）即出现糖耐量受损，一半以上的可切除胰腺癌有糖尿病的存在，同时胰腺癌所致的糖尿病与胰腺癌肿瘤的大小、分期无关【13】。即胰腺癌相关糖尿病可出现在影像学能够检测胰腺肿瘤之前。另外，胰腺癌患者高血糖原因通常是胰岛素抵抗产生的高胰岛素血症，而非腺体破坏引起的低胰岛素血症。部分胰腺癌患者的糖尿病在手术行胰腺肿瘤切除后得到明显改善【11,29】，更进一步说明胰腺癌相关糖尿病并不能简单归结为肿瘤浸润导致的腺体破坏、B细胞数量较少。

　　2.3　胰腺癌相关糖代谢紊乱机制

　　腺癌引起糖代谢紊乱或3c型糖尿病的具体机制尚不完全清楚。Chari等【30】研究表明胰腺癌患者存在胰岛素抵抗，即对血糖代谢能力是下降的，尤其是胰腺癌合并糖尿病患者中这种现象尤为明显。采用稳态模型评估时胰腺癌合并空腹血糖受损时B细胞功能明显减弱，而胰岛素抵抗则轻度升高。胰腺癌时循环血液中的肾上腺髓质素较糖尿病、正常人明显升高。无论是在体内还是体外胰腺癌模型均证实胰腺癌细胞通过肾上腺髓质素来抑制β细胞功能，进而减少胰岛素的释放。另有研究表明胰腺癌的肾上腺髓质素的过表达能增加肿瘤的侵袭性。Javeed等【31-32】研究表明胰腺癌细胞可分泌含有肾上腺髓质素的外泌体，通过这些外泌体将肾上腺髓质素转运至B细胞发挥作用。该研究同时表明胰腺癌引起3c型糖尿病的机制主要为胰岛素抵抗，胰岛素水平升高；而胰腺炎相关3c型糖尿病主要表现为分泌胰岛素的B细胞的减少导致的胰岛素水平的下降。

　　脂肪因子在糖尿病、肥胖、胰腺癌等疾病的发生中起一定作用【33】。甚至某些脂肪因子可作为胰腺癌早期诊断的生物标记。脂质转运蛋白2在肥胖患者的血浆、内脏脂肪中是升高的，能通过调节脂肪炎症反应影响糖代谢和胰岛素抵抗【34】。Basso等【35】研究发现，伴糖尿病的胰腺癌组织可检出S100A8蛋白氨基端肽段，而非糖尿病胰腺癌组织和非胰腺癌组织均不能检出S100A8，该肽段在体内则可能引起高血糖，在体外能影响成肌细胞的葡萄糖分解代谢。胰岛淀粉样多肽又称胰淀素，它通过胰岛B细胞分泌，并与胰岛素共分泌。但上述多肽在胰腺癌相关糖尿病中的重要性尚无明确的证据支持，需要更深入的研究。

　　2.4　胰腺癌相关糖代谢紊乱的治疗

　　无论是胰腺癌还是胰腺癌术后均易导致糖代谢紊乱或3c型糖尿病的发生。目前，尚无能够普遍接受的治疗3c型糖尿病治疗方案。尽管与2型糖尿病在糖耐量受损及胰岛素抵抗上类似，严重的胰源性糖尿病在血糖控制上较为困难，因其对外源性胰岛素的脆性波动易导致高血糖和低血糖的发生，尤其是对于因胰腺癌等因素行全胰腺切除的患者【27】。针对于3c型糖尿病的药物治疗方面的研究较少，目前采用的控制血糖的药物治疗方案类多似于2型糖尿病。多数3c型糖尿病患者起始控制血糖的药物多选择二甲双胍，主要是因75%的3c型糖尿病是由慢性胰腺炎引起的。慢性胰腺炎和糖尿病均被认为是胰腺癌的高危因素，而3c型糖尿病从某种意义是来讲是癌前病变。作为同时具有抗肿瘤和控制血糖作用，二甲双胍治疗慢性胰腺炎相关3c型糖尿病能够降低胰腺癌的发生【36】。

　　在3c型糖尿病患者中，胰腺外分泌功能障碍是普遍存在的。除非90%以上的胰腺外分泌功能缺失，通常临床上很少明显的蛋白和脂肪的吸收异常。而临床研究表明，一些长期慢性胰腺疾病的患者常会出现一定程度营养吸收障碍，而这些吸收通常不被临床医师所重视。和胰腺外分泌相关的吸收障碍的营养物质中，脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）是比较重要的一类，尤其是维生素D。一项纳入248例患者的研究表明【37】：各种原因（胰腺癌、慢性胰腺炎）导致的胰腺外分泌异常的患者中高达92%的会伴有维生素D的缺乏。而机体内维生素D的含量与血糖的控制是相关的。监测并补充一定量的25-羟维生素D水平对3c型糖尿病是有益的。正常β细胞的功能和生理量肠降血糖素的调节作用依赖于正常的胰腺外分泌功能和健全的脂解作用。肠降血糖素系统功能受损在3c型糖尿病中起一定作用，对肠降血糖素系统功能的维护或许成为将来治疗3c型糖尿病的一个靶点【38】。

　　3　结论

　　胰腺癌患者易发生营养不良及代谢紊乱，其中糖代谢紊乱、糖尿病与胰腺癌关系密切且机制复杂。糖尿病患者胰腺癌的发生风险较正常人明显增加，而胰腺癌患者常会有糖代谢紊乱或糖尿病的发生。胰腺癌相关的糖尿病或糖代谢紊乱通常与胰岛素抵抗、β细胞受损等机制有关。胰腺癌的早期表现之一可能是新发糖尿病，故需要重视新发糖尿病的鉴别诊断。从分子调控机制这一角度看，糖代谢紊乱与胰腺癌的起病、发展到后期侵袭转移，存在着密切联系。因此，重视胰腺癌的糖代谢紊乱对胰腺癌的早期发现，治疗策略的选择及整体结局均有一定意义。

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