阿尔茨海默病新药开发现状
9月21日是世界阿尔茨海默病日，这种疾病是全球发病率最高的痴呆症，占所有类型痴呆的50％～70％，是老年期痴呆最常见的一种类型[1]。痴呆(dementia)是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征[1]。
“痴呆危机”
根据2019年发表的“中国精神卫生调查”报告，中国65岁以上人群中痴呆的患病率为5.6%[2]。估计中国65岁以上人群中阿尔茨海默病患病率约在3%到4%之间。据预测，2020年我国阿尔茨海默病患者约有900万，2050年将达到2 100万。
阿尔茨海默病患者的生活自理能力下降，需要全天候的家庭照顾、看护、社会保健服务， 所以给家庭和社会带来了沉重的经济负担和看护负担。2015年在全国进行的阿尔茨海默病患者经济负担调查表明[3]，我国阿尔茨海默病患者年人均年花费高达2万美元，其中直接医疗负担（包括药物以及诊疗费用等）占约32.5%，间接费用（主要是照护费用）占约51.9%。
上海交通大学附属第六人民医院郭起浩医师曾经在接受媒体采访时表示：“认知功能下降是阿尔茨海默病能最早观察到的前兆。我国认知功能下降人群日趋庞大，如果忽视对这类人群的早筛与干预，或将引爆社会的'痴呆危机’”[4]。
1906 年11 月，Alzheimer 在德国一个医学会议上发表了关于阿尔茨海默病的首次病理学和临床症状演说， 从此，阿尔茨海默病概念被全世界所接受，世界各地陆续有新的病例被报告出来。20 世纪80 年代，科学家明确了构成老年斑的β⁃淀粉样蛋白（Aβ）的氨基酸系列，并于1991 年报告了β-淀粉样前体蛋白（APP）基因突变可导致家族性阿尔茨海默病[5]。
自1906年以来至今， 已经过去了115年。然而，阿尔茨海默病的治疗历史并不长。1976 年后，陆续有文献报道阿尔茨海默病患者脑组织乙酰胆碱水平降低，1993 年第一个胆碱酯酶抑制药Tacrine 在美国上市，后来因其不良反应而被停用。这为胆碱酯酶抑制剂的开发打开了大门，后来又有几种新型胆碱酯酶抑制药-多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀以及谷氨酸受体拮抗剂-美金刚陆续上市[5]。此后很长一段时间都没有新药获准上市，据不完全统计，至少有上百种药物临床试验失败或未获得监管部门批准
机制复杂，药物开发困难
目前医学界公认阿尔茨海默病是一种以脑内神经细胞外 “老年斑”和细胞内 “神经原纤维缠结”为主要病理特征的神经退行性疾病。其中，老年斑是β淀粉样蛋白(Aβ)逐渐沉积形成的， 神经原纤维缠结是Tau蛋白过度磷酸化形成的。生理情况下，脑组织内广泛存在淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)。APP是一种跨膜蛋白，主要由非神经细胞合成， 具有重要的生理功能。APP通过β-分泌酶和γ-分泌酶的连续裂解, 就产生了含有39~43个氨基酸残基的多肽，即Aβ。 比如，Aβ42就是含有42个氨基酸残基的多肽， 而Aβ1-X指的是第一个氨基酸残基是天冬氨酸的多肽。大量Aβ 与伴侣蛋白分子结合形成Aβ 纤维。当Aβ的生成率高于清除率时, 过多的Aβ 将在脑组织中沉积, 从而诱发神经毒性。
Aβ机制看似呼之欲出，单纯的清除Aβ沉积却并不能扭转神经元的退化。脑生理病理的复杂性还是让Aβ靶向治疗的新药研发不断遭遇挫折，无论是主动免疫的Aβ疫苗，还是被动免疫的单克隆抗体，都没有证实临床获益。
2021年6月，美国FDA终于批准了20年来第一个阿尔茨海默病新药Aduhelm（aducanumab）。然而，FDA咨询委员会并不认同这个靶向β-淀粉样蛋白沉积的单克隆抗体aducanumab的疗效，称其两个设计相似的临床III期研究结果并不一致。Emerge研究仅仅在高剂量10毫克组显示有效， 另一个试验Engage则高低剂量均未达到研究终点。然而， FDA 不顾专家意见坚持批准上市， 这也引起了强烈的批评和争议。
尽管充满争议， aducanumab的批准客观上为阿尔茨海默病 新药开发打了一剂强心剂， 充分展现了阿尔茨海默病 研发领域的明媚曙光和广阔的市场前景。
中国药企应时而动
中国现有阿尔茨海默病病患超1000万。尽管该领域药物开发投入大、成功率低，然而面对国内日益庞大的患者人群对新药的渴求，中国制药企业对阿尔茨海默病领域其实一直在“找机会进入”。此前，我国制药行业的阿尔茨海默病布局依旧以原料药和仿制药为主。Aducanumab在美国上市后，又一家中国药企看准了时机进军阿尔茨海默病创新药。
2021年6月29日， 先声药业与德国Vivoryon Therapeutics 达成协议， 先声药业获准在大中华地区开发和商业化2种由Vivoryon 公司开发的抗阿尔茨海默病药物，吹响了进军阿尔茨海默病领域的号角。
此次先声引入中国的两款项目均针对具有神经毒性的N-末端焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白（pE-Aβ）通路，与上半年礼来公司大爆热门的一款在研药物Donanemab (LY3002813)相似。礼来开发的同样基于pE-Aβ的Donanemab已经进入临床III期阶段。其临床II期试验TRAILBLAZER-ALZ 发表于2021年新英格兰医学杂志[8]，治疗组较安慰剂组在有阿尔茨海默病评分量表（iADRS score）指标有明显的进步，一度引发了学术界和投资界的强烈看好。
实际上，pE-Aβ确实具有成为阿尔茨海默病药物开发热门靶点的潜质。研究发现，Aβ单体形成的寡聚体（Oligomer）比Aβ具有更大神经毒性。而这一过程中由谷氨酰胺酰基环化酶（glutaminyl cyclase，QC ）酶催化的N-末端焦谷氨酸化是关键修饰步骤。首先， 全片段的Aβ1-40/42 N末端截取2个氨基酸残基(天冬氨酸和丙氨酸)，然后由QC 酶在细胞外或细胞内催化其焦谷氨酸化，成为pE-Aβ3-x 这改变了肽的生物学活性， 增加了疏水性， 更难于被降解，更容易聚集，快速形成pE-Aβ3-x寡聚体。pE-Aβ3-x 如同种子一样，加速了的β-淀粉样蛋白的沉积， 最终形成斑块[6]。
基于这一较为明确的病理通路，Vivoryon 开发了小分子化合物PQ912，作为QC酶抑制剂， 其药学，毒理学，主要药效学等特性已经通过临床前研究进行了良好的验证。截至今年， Vivoryon 公司已经完成了PQ912的两项I期研究，一项临床IIa期研究（代号SAPHIR）。另外，还有两项临床IIb期研究(VIVI阿尔茨海默病, VIVA-MIND) 正在进行中。另一种是靶向N-末端焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白 （即：pE-Aβ）的单克隆抗体， 简称：PBD-C06，正处于临床前阶段 。
SAPHIR研究是一个在早期阿尔茨海默病患者中应用PQ912多中心、随机双盲、安慰剂对照，平行设计的研究。纳入120例因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍(MCI)或因阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者，治疗12周+随访4周，治疗剂量为800mg bid。研究结果显示了QC 酶抑制治疗阿尔茨海默病的诱人前景。由于治疗时间短，不足以使用临床认知评估指标评判药物的疗效， 但是神经心理量表 （Cogstate NTB）中的一个分量表（one back test， 代表工作记忆） 仍然显示PQ912的治疗具有明显统计学差异。另外在替代性指标中， 如：脑脊液中QC酶的抑制， 代表突触毒性的生物标记物-脑脊液中Neurogranin， 代表神经炎症的生物标记物-脑脊液中的YKL-40， 以及代表神经网络功能的脑电图指标（relative theta power）， PQ912治疗组结果相对于对照组都有显著统计学差异（p<0.05 或p<0.01）[7]。
阿尔茨海默病对人类社会影响巨大，尽管在新药开发中不断遭遇挫折，但是研发与制药界也在不断进步。近期全球阿尔茨海默病药物临床开发时有好消息传出，或许阿尔茨海默病药物开发的春天已经悄然而至了。
参考文献：
[1]2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一)：痴呆及其分类诊断标准. 中华医学杂志，2018， 98（13）：965-970
[2]Yueqin Huang, Yu Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224.
[3]Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer′s disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimers Dement,2018,14(4):483‐491.
[4]社会“痴呆危机”或将引爆 病耻感是主要因素。新浪医药新闻， 2020-07-29.
[5]纪勇。阿尔茨海默病200年。中国现代神经疾病杂志，2014，14（3）：156-160
[6]Sadim Jawhar, Oliver Wirths, Thomas A Bayer. Pyroglutamate Amyloid-β(Aβ): A Hatchet Man in Alzheimer Disease. J Biol Chem. 2011 Nov 11;286(45):38825-32.
[7]Scheltens et al. Safety, tolerability and efficacy of the glutaminyl cyclase inhibitor PQ912 in Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a Study. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:107
[8]Mark A. Mintun, Albert C. Lo, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2021;384:1691-704. DOI: 10.1056/NEJMoa2100708