Human Brain Mapping: 自发性大脑活动的有向功能连接
在过去的几十年中，大量的fMRI研究已经表明自发性大脑活动以特定脑区信号之间的同步化增强为特点，而这些在静息状态下表现出活动信号同步化增强的脑区称之为静息态网络（resting-state networks，RSN）。其中一个研究最多的RSN是默认网络（default-mode network，DMN），其在静息状态下的激活程度最高。DMN主要包括后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC）、内侧前额叶、内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL）和顶叶下回。
研究自发性大脑活动的主要驱动源脑区以及有向连接对于更好地理解自发性大脑活动的核心组织结构以及其在不同疾病中如何改变至关重要。一些fMRI研究已经利用Granger因果连接和动态因果模型（DCM）对DMN网络中不同脑区之间的有向连接进行了研究，但是得到的结论并不一致。与fMRI相比，EEG和MEG能够更加直接地测量神经活动并且具有更高的时间分辨率，因此，利用EEG和MEG研究全脑静息态有向功能连接具有一定的优势。
本文内容来源于发表在《Human Brain Mapping》杂志，题目为《Directed functional connections underlying spontaneous brain activity》的研究论文，该研究论文利用EEG溯源分析、多变量Granger因果分析和图论分析研究了静息态下哪些脑区是主要的驱动源。
研究方法
1.被试、高密度EEG记录和预处理
35个健康被试，在清醒闭眼状态下记录高密度EEG信号（256通道），采样频率1000Hz。移除不用的电极后采用204个通道进行分析，分析时降采样到256Hz。最终，每个被试得到60个1s长的epoch用于接下来的分析和计算。
2.EEG的溯源分析
溯源分析采用免费开源的工具包Cartool (https://sites.google.com/site/cartoolcommunity/) 进行。每个被试的灰质分割成80个ROI脑区，从而提取每个ROI的溯源空间的信号。EEG溯源具体步骤和描述，可以参看原文。
3.功率谱计算和加权部分有向耦合（PDC）
为了避免倍频（frequency doubling）问题，功率谱并不是在ROI的溯源信号上直接计算。首先计算每个电极的傅里叶变换FFT，然后分别计算FFT的实部和虚部的溯源值，然后把它们结合起来就可以得到ROI的功率谱。计算得到的功率谱最后进行归一化处理。
为了计算ROI脑区信号之间的有向功能连接，研究者采用一种多变量Granger因果分析技术，即加权部分有向耦合(wPDC)。wPDC的计算方法如下：
其中SPj(f)表示第j个ROI脑区在频率f处的功率谱，因此，wPDC相当于原始的PDC乘以一个功率值。关于原始PDC的计算方法请参考我们之间推送的文章：系统梳理EEG中常用的功能连接指标—系列2
最终，经过上述计算，对于每个被试会得到一个ROI*ROI*frequency的3D矩阵，矩阵的每个元素wPDCij(f)表示在频率f处从第j个ROI流向第i个ROI脑区的信息流强度，其中ROI为82。
4. 统计分析
为了便于评价计算得到的有向连接的可靠性，研究者通过随机打乱ROI源信号的相位来得到替代数据集（surrogate data set），并利用替代数据集重新按上述步骤计算wPDC矩阵。真实数据和替代数据的有向连接结果之间的统计比较采用非参数统计检验，FDR用于校正多重比较问题。
5. 脑网络的拓扑参数
对于计算得到的wPDC，研究首先计算了每个ROI脑区在每个频率处的outflow总和。每个ROI脑区的outflow总和反映了其在网络中驱动其他脑区的重要性。研究者把具有最大outflow总和的脑区称之为“main driver”。
此外，研究者还计算了wPDC网络的clustering coefficient、betweenness centrality和efficiency等拓扑参数。计算上述这些参数采用的是BCT工具包。
结果
1.后扣带回PCC是自发脑活动的main driver
图1a表示82个ROI脑区在不同频率处的outflow总和，从图中可以看出，所有ROI脑区几乎都在大约10Hz处表现出最大的outflow。因此，在接下来的分析中，研究者仅研究alpha 频段（7-12Hz）的有向连接。
图1b展示的是，与替代数据相比，真实数据中表现出显著较强的outflow总和的脑区。其中圆形大小表示这个脑区outflow总和的相对大小。具有最大的outflow总和的几个脑区依次为：双侧PCC, hippocampus, parahippocampal gyrus, amygdala, anterior cingulatecortex (ACC), 和olfactory cortex。
具有最大的clustering coefficient, betweenness centrality 和efficiency的几个脑区依次为：双侧 PCC, hippocampus, parahippocampal gyrus, amygdala和olfactorygyrus（如图1c-e）。
图1
进一步的研究表明，35个中的18个被试和35个中的3个替代数据集, 其最强的outflow总和来自于PCC, 35个中的12个被试和35个中的1个替代数据集, 其最强的outflow总和来自于MTL, 35个中的2个被试和35个中的14个替代数据集, 其最强的outflow总和来自于ACC, 35个中的3个被试和35个中的17个替代数据集, 其最强的outflow总和来自于其他脑区。具体如图2所示。这些结果在单个被试水平上确认了PCC和MTL两个脑区是自发性大脑活动的两个最重要的main drivers。
图2
图3表明，最强且具有统计学差异（与替代数据集的有向连接相比）的outflow连接主要起源与双侧PCC，特别是右侧PCC，来自PCC的信息流向几乎全脑各处。
图3
2. main drivers之间的有向连接
上述的结果确认了PCC作为main driver，但是研究者想知道PCC的驱动作用是否有效地导致了DMN后部到前部区域的有向作用模式。为此，研究者选择了10个最强的drivers，它们对应于DMN网络的典型脑区。如图4所示，研究者发现35个中的27个被试都在这些脑区表现出净的向前（forward）连接，说明它们之间的有向作用模式更多的是从后向前进行驱动。
图4
总结
该研究利用EEG溯源分析、多变量Granger因果分析和图论分析发现自发性大脑活动主要由PCC和MTL等脑区来驱动，并且这种有向作用模式更多的是从后向前进行驱动。该研究揭示的这些主要的驱动脑区，实际上与之前fMRI研究揭示的DMN网络相吻合。对静息大脑活动中不同脑区之间有向连接的研究可能有助于更好地理解某些神经系统疾病中与网络紊乱相关的认知缺陷的机制，并为这些疾病提供新的生物标记。
参考文献
Coito A , Michel C M , Vulliemoz S , et al. Directed functional connectionsunderlying spontaneous brain activity[J]. Human Brain Mapping, 2018.