2019ASCO | 免疫治疗耐药还有救，免疫治疗新药疾病控制率62.5%
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Pepinemab是靶向SEMA4D的单克隆抗体，可促进免疫细胞浸润肿瘤并可抑制肿瘤微环境中浸润的髓系来源免疫抑制性细胞的功能及募集。
Pepinemab联合其他免疫治疗药物可克服原发或获得性免疫治疗耐药。ASCO大会报道了Pepinemab联合Avelumab治疗免疫治疗耐药非小细胞肺癌的数据中期分析。
克服耐药，49%患者肿瘤得以控制
CLASSICAL-Lung是一项正在进行的Pepinemab联合PD-L1单抗Avelumab治疗晚期非小细胞肺癌的I/II期临床研究。研究确定了II临床试验推荐剂量：Pepinemab 10mg/kg，每2周静脉滴注一次；Avelumab 10mg/kg，每2周静脉滴注一次。
治疗最常见的不良反应为疲劳，发热或发冷。1例患者出现严重的3级肺栓塞，处理后没有再次发生。没有患者因不良反应停止治疗或死亡。
ASCO大会报道了CLASSICAL-Lung研究中16例先前免疫治疗耐药患者的研究数据。疗效方面有2例患者部分缓解，即肿瘤在治疗后缩小至少30%，这2例患者先前都是接受帕博利珠单抗（K药）治疗耐药。8例患者患者疾病稳定，即肿瘤增长低于20%，实际上很多患者的肿瘤是缩小的，只不过未达到客观缓解的标准。
部分缓解+疾病稳定的患者总共10例，疾病控制率62.5%，其中9例患者持续有效8周（约2个月）以上，有6例则持续有效16周（约4个月）以上。
图一 图左为联合治疗的疾病控制率，图右为治疗持续有效时间，粉红色为部分缓解，绿色为疾病稳定。
Pepinemab促进T细胞浸润肿瘤
通过对治疗前后的肿瘤样本进行免疫组化检查可发现，Pepinemab联合Avelumab治疗后浸润肿瘤的CD8+T细胞密度，以及CD8:FoxP3 T细胞的比例都有升高，而且疾病稳定或部分缓解的患者相比疾病进展的患者，肿瘤浸润CD8+T细胞的密度显著升高，CD8:FoxP3 T细胞的比例也增加更多。
T细胞浸润肿瘤增加说明免疫系统识别出肿瘤，并进入肿瘤内部攻击肿瘤细胞，有趣的是疾病稳定患者的4例肿瘤样本有3例没检测到肿瘤细胞，而且有两份样本是PD-L1阴性的。
这说明疾病稳定的患者虽然肿瘤没有明显缩小，但实际上肿瘤内部的肿瘤细胞已经被浸润的T细胞大量消灭，而且即使肿瘤PD-L1阴性Pepinemab也能发挥抗肿瘤作用。
图二 A治疗前后CD8+T细胞密度对比，绿色为治疗前，紫色为治疗后，可见疾病进展（Progressive）患者CD8+T细胞密度总体低于疾病稳定的患者群体
B治疗前后CD8/Foxp3 T细胞比例对比，绿点为治疗前，紫点为治疗后，同样疾病进展（PD）患者CD8/Foxp3 T细胞比例也相对较低
多管齐下提高免疫治疗疗效
PD-1/PD-L1单抗治疗未经选择的非小细胞肺癌的客观缓解率只有20%左右，因为很多肿瘤还有PD-1通路以外的免疫抑制因素，Pepinemab可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制因素促进T细胞浸润肿瘤，有望扩大免疫治疗受益人群。
参考资料：http://abstracts.asco.org