文献推荐 | 组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张出血的排胶规律研究
《中国内镜杂志》
2015年7月第21卷
组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张出血的排胶规律研究
侯运萌1，向慧玲2
（1.天津医科大学第三中心临床学院消化内科，天津300170；2.天津市第三中心医院消化内科，天津300170）
摘要：
目的：研究内镜下组织胶联合聚桂醇治疗胃静脉曲张出血的排胶规律，评价其疗效及安全性。
方法：搜集该院2010年8月-2014年2月因肝硬化伴胃底静脉曲张破裂出血行内镜治疗的患者资料。组织胶联合聚桂醇治疗组（GIS组）患者101例，组织胶治疗组（Histoacryl组）患者70例，均于术后1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月及12个月以上对患者进行内镜随访，观察比较两组患者排胶规律和胃底静脉曲张治疗疗效。
结果：GIS组术后2和3个月排胶患者比例较高，分别为33.3%和35.7%。Histoacryl组术后1和2个月排胶患者比例较高，分别为45.5%和23.8%。两组患者排胶形态与血管解剖结构相近，排胶颜色各异。排胶多发生在术后1～3个月，多在1年内排胶结束，胶体完全排出时间无明显规律可循。两组患者最早排胶间比较无明显差异，各随访期排胶率（排胶患者例数/随访患者例数）比较差异无显著性，GIS组在缓解及消除GV方面疗效优于Histoacryl组（P<0.01）。两组患者术后主要并发症为排胶合并溃疡、排胶引发出血。两组患者排胶再出血时间比较，GIS组早于Histoacryl组。排胶再出血率比较、溃疡发生率比较差异无显著性，所有入组患者均未发生异位栓塞等严重并发症。
结论：内镜下组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的疗效优于单纯组织胶，联合治疗不增加术后排胶出血机会，但可使术后排胶再出血时间提前。
关键词：
胃底静脉曲张；组织胶；聚桂醇；内镜治疗
文献编号：
1007-1989（2015）07-0673-07
0
引言
胃底静脉曲张（gastric variceal，GV）是门静脉高压症患者长期血流动力学改变的结果[1]，胃底静脉曲张破裂出血（gastric variceal bleeding，GVB）是肝硬化患者失代偿期严重并发症之一，出血死亡率较食管静脉曲张（esophageal varices，EV）更高，治疗更为困难。随着内镜治疗技术的应用，内镜下组织胶注射已被公认为治疗胃底静脉曲张出血的首选方法，但是单纯组织胶注射治疗胃底静脉曲张破裂出血长期疗效仍不显著。有报道显示，内镜下组织胶治疗后每年累计再出血率在18%～28%不等[2-4]。本文通过应用组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张出血患者，研究术后排胶规律、排胶相关并发症等问题，从而评价该治疗方法的疗效及安全性。
1
资料和方法
1.1 研究对象
回顾性分析本院2010年8月-2014年2月因胃底静脉曲张破裂出血行胃底治疗的肝硬化患者171例，内镜下组织胶联合聚桂醇治疗（GIS组）患者101例，随访1～24个月，平均（7.47±6.04）个月，单纯组织胶治疗（Histoacryl组）患者70例，随访1～26个月，平均（12.17±8.01）个月。所有入选患者肝硬化诊断依据《2011肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》。患者均在签署知情同意书后行胃镜检查明确胃底静脉曲张破裂出血，并进行胃底静脉曲张注射治疗。出现下列情况应考虑出血原因为胃静脉曲张：①胃曲张静脉上见活动性出血或涌血；②胃曲张静脉表面见血凝块或黑色溃疡；③存有明显粗大胃静脉曲张而不存在食管静脉曲张，也不存在其他上消化道出血原因。分组方法：收集本院自2011年12月行内镜下组织胶联合聚桂醇治疗（GIS组）的患者101例，同前期应用单纯组织胶治疗（Histoacryl组）的70例患者进行比较。静脉曲张分型根据我国GOV分型[5]。
1.2 物品准备
胃镜型号为OlympusGIF-Q150，注射针为奥林巴斯内镜专用注射针。组织胶粘合剂（α-cyanoacry-late，α-氰基丙烯酸正丁酯）：北京瞬康医用胶有限公司产康派特组织胶粘合剂，0.5ml/支。碘化油（lipiodol）：法国产碘化油，每支10ml。聚桂醇：国产聚桂醇注射液（陕西天宇制药有限公司），10ml/支。
1.3 注射方法
联合治疗注射方法采用“改良三明治夹心法”静脉内注射，进镜前于内镜活检通道内注射碘化油1～2ml以防止组织胶在钳道内凝固，注射针预充碘油1ml；于内镜下选取静脉曲张最隆起点或有明显红色征或白色血栓或活动出血点附近作为注射点，提前出针，快速刺入静脉内，确保穿刺针进入血管内后快速依次注入聚桂醇10~20ml、组织胶0.5~3.0ml及碘油2ml，根据曲张静脉瘤体大小决定聚桂醇的用量，一般每点注射硬化剂10～20ml为宜，每次1～3点，每次硬化剂使用总量<40ml；每点注入组织胶0.5～3.0ml封堵注射部位，进而推注碘化油2ml，将注射针管内的混合液推入，然后由助手退针，最后10%葡萄糖液冲洗管道，预防注射针堵塞，注射完成后用注射针前段钝部检查注射部位血管是否变硬，如果仍有血管没有完全变硬，选择合适部位，重复第2次注射，直到目标血管完全变硬为止。
单纯组织胶注射方法基本同前，采用经典三明治夹心法依次注入碘油、组织胶、碘油。每次注入医用组织胶0.5～3.0ml/点（根据曲张静脉的容积选择组织胶注射量），根据注射后血管的硬度可以重复上述步骤行第2点注射，每次注射1～3点。
1.4 观察指标及随访
①完善相关检查，包括血尿粪常规、肝肾功能、电解质、血糖、血氨、凝血功能、肿瘤指标、彩色多普勒超声检查、CT或MRI等检查。所有入选患者按照Child-Pugh改良分级法进行分级；②记录每例患者静脉曲张分型及注射前后内镜下GV表现，术后详细记录糜烂及溃疡发生的情况、并发症情况及处理；③记录患者每次使用组织胶的量及注射次数；④术后1周、2周、1个月、2个月和3个月进行胃镜复查，以后每隔3个月胃镜复查1次。统计两组患者内镜下胃静脉曲张缓解及消失情况，组织胶最早排出的时间和完全排尽时间。统计两组患者排胶出血率、排胶出血发生时间、出血量、出血后的处理及转归等。
1.5 统计学处理
采用SPSS19.0软件包，计量资料采用均数±标准差（-x±s）表示。计数资料分析采用χ2检验或t检验。统计人群分析包括意向治疗（inten-tion-to-treat，ITT）分析和符合方案（per protocol，PP）分析，ITT分析包括将所有参加入组治疗的患者均纳入统计分析，以评价总的处理效果，即最短术后只随访1次的患者的数据也算1例，并纳入总体的疗效统计，在随访过程中脱落、数据缺失的患者均以即时的应答情况作为本文的观察终点数据。PP分析包括按要求完成治疗，且在方案要求的随访时间点进行内镜随访患者。
2
结果
回顾性分析本院2010年8月-2014年2月共171例患者，内镜下组织胶联合聚桂醇治疗（GIS组）患者101例，随访1～24个月，平均（7.47±6.04）个月，单纯组织胶治疗（Histoacryl组）患者70例随访1～26个月，平均（12.17±8.01）个月，两组一般资料比较，差异无显著性，见表1。
2.1 内镜下治疗情况
GIS组101例患者，GV缓解46例，消失28例，总体有效率为73.2%。Histoacryl组70例患者，GV缓解20例，消失17例，总体有效率为52.9%。经秩和检验，两组在缓解及消除GV瘤体方面比较，差异有显著性（P=0.041，Z=2.043），GIS组优于Histoacryl组，见表2。
2.2 排胶规律
GIS组101例患者进行术后胃镜随访，结果显示：组织胶联合聚桂醇注射后1周见注射点轻度糜烂，合并小溃疡，GV肿胀，发白，质硬，注射点周围黏膜红肿。1周胃镜复查7例患者，均未发生排胶反应。2周复查12例患者，2例（16.7%）排少量灰色胶，排胶形态与血管解剖形态相似，同时可见注射点小溃疡，肉眼可见静脉曲张较前缩小。1个月时34例患者进行随访，胃黏膜肿胀消失，肉眼可见静脉曲张团块较前缩小，8例（23.5%）可观察到多种排胶形态，有球形、条索形和花形等。组织胶团块颜色多样，为灰色、金黄色、褐色和黑色胶等。褐色胶及黑色胶的形成考虑与注射点溃疡渗血有关。2个月复查39例患者，13例（33.3%）可见排胶，3例排褐色胶，3例排胶同时可见注射部位血痂形成，考虑排胶引发出血造成，其余7例患者排黄色胶，部分患者胶体基本排尽。术后3个月随访28例患者，10例（35.7%）可见排胶。其中，5例排褐色胶，2例排黑色胶，2例患者排黄色胶，1例患者胶体基本排尽。随排胶量逐渐减少，注射部位静脉曲张逐渐消退。6个月27例患者进行随访，5例（18.5%）患者可见排胶，2例患者排胶基本结束，可见胃黏膜向注射点集中现象，2例患者排少量褐色胶，1例患者排灰色胶。9个月随访21例，3例（14.28%）患者可见排胶，2例排黑色胶，1例排胶基本结束。12个月随访13例，仅1人少量排胶。随访1年以上患者共19人，仅1人少量排胶。
Histoacryl组70例患者中：术后1周随访3人，1人排胶，金黄色胶覆盖于注射静脉曲张的表面，注射点周围胃黏膜水肿，可见周围小糜烂，未见溃疡形成，胃底静脉曲张未见明显缩小。2周随访6人，仅1例（16.7%）患者观察到排胶溃疡，可见注射部位下陷，同时有灰色胶排出，胃黏膜红肿及糜烂不明显。术后1个月随访22人，10人（45.5%）可观察到排胶反应，排胶形态与血管形态相似，为条索形、球形及花瓣形等，合并溃疡者多排灰色胶及褐色胶，排胶出血形成黑色胶。术后2个月随访21人，5人（23.8%）排胶。其中2人排灰黑色胶，1人排大量黄色胶，2人胶体逐渐排完。随排胶量减少，可见胃底静脉曲张逐渐消退。术后3个月随访25人，5例（20%）患者观察到排胶，1人排黑色胶，其余4人基本排完胶。术后6个月随访患者28人，4人（14.3%）排胶，均为褐色胶，仍可见排胶溃疡。术后9个月复查17人，仅1人（5.9%）排胶，为黄色胶。术后12个月随访10人，2人排少量黑胶，注射部位存在小溃疡及瘢痕。随访1年以上者24人，均未发现排胶。两组患者排胶形态，见附图。
附图 两治疗组各随访期排胶形态、颜色、形状及大小比较
2.2.1 最早排胶时间和排胶率的比较
GIS组胃镜随访可见排胶者34例，最早排胶时间在术后7～168d，平均排胶时间（51.47±42.14）d。Histoacryl组胃镜随访可见排胶者21例，最早排胶时间在术后7～168d，平均排胶时间（54.33±43.93）d，两组患者最早排胶时间比较，差异无显著性（P>0.05）。各随访期患者排胶率比较的ITT结果，差异无显著性，见表3。各随访期患者排胶率比较的PP结果，差异无显著性，见表4。
2.2.2 排胶出血率及排胶出血时间比较
GIS组9例患者出现排胶出血，排胶出血率8.91%（9/101），Histoacryl组5例患者出现排胶出血，排胶出血率7.14%（5/70），两组患者排胶出血率比较无明显差异（P=0.678）。GIS组排胶出血时间分别发生在治疗后14、21、24、26、30、52、56、63和84d，平均（41.11±23.57）d。Histoacryl组排胶出血时间分别发生在治疗后54、56、59、98和98d，平均（69.80±26.67）d。组间排胶出血时间比较差异有显著性（P=0.031），GIS组早于Histoacryl组。
2.2.3 不良反应发生情况
GIS组术后随访期胃镜下发现胃底注射部位溃疡43例，巨大溃疡1例。Histoacryl组术后随访胃镜下观察发现注射部位溃疡22例。两组患者溃疡发生率比较差异无显著性（P>0.05，χ2=2.569）。两治疗组均无严重过敏反应、异位栓塞及肝肾功能恶化情况。
2.3 预后
随访期间GIS组101例患者再发出血23例，占22.8%。13例死亡，死亡原因：4例死于GV破裂再出血（其中1例合并门脉血栓，1例为原发性肝癌合并门脉转移性瘤栓），再出血死亡率3.96%（4/101），6例死于肝衰竭，1例死于原发性肝癌恶化，1例死于心功能不全，1例死因不详。Histoacryl组70例患者再发出血24例，占34.3%。有4例死亡，死亡原因：1例死于GV破裂再出血（为原发性肝癌患者），再出血死亡率1.42%（1/70）。2例死于肝衰竭，1例死于原发性肝癌恶化。肝功能衰竭或恶性进展性疾病的患者预后较差。
3
讨论
胃底静脉曲张及其与门脉高压症的相关性在1931年首次被提及，门脉高压症患者中胃底静脉曲张的发生率在18%～70%不等[6]。胃底静脉曲张破裂出血发生率为10%～36%，其出血量往往比较大，病死率高达45%。控制食管胃底静脉曲张破裂出血并防止再发出血是救治肝硬化患者、改善其生存的重要措施。目前，内镜下使用组织胶治疗胃底曲张静脉出血成为首选方案。有研究表明[7]，一次性注射硬化剂加组织胶方法优于单纯注射组织胶，尤其是对直径较大的曲张静脉或曲张静脉团，是理想的治疗胃底曲张静脉的新方法。
国产人体组织粘合剂康派特（α-氰基丙烯酸烷基酯）在创面血液中阴离子的作用下，快速聚合、固化成膜并与创面镶嵌紧密，从而封堵血管，阻断血流，达到止血的目的[8]，并作为异物被自然的排斥至胃腔[9]。硬化剂是一类可引起局部明显血栓形成，继而产生炎症、溃疡及纤维化，从而有效闭塞曲张静脉的药物。硬化剂如乙氧硬化醇、十四烃基硫酸钠、纯酒精、乙醇胺油酸盐、鱼肝油酸钠具有对胃静脉曲张出血的紧急止血作用[10]。
该研究中GIS组胃镜复查可见1周后注射点轻度糜烂，合并小溃疡，GV肿胀，发白，质硬，注射点周围黏膜红肿，未发现排胶。1个月时可观察到多种形态排胶，且颜色多样。术后3个月排胶量逐渐减少，注射部位静脉曲张逐渐消退。6个月时排胶进一步减少，有患者排胶基本完成，有脱胶后胃黏膜向注射点集中现象，12个月排胶基本结束。Histoacryl组患者术后1周复查可见注射点周围胃黏膜水肿，伴注射点糜烂，未见溃疡，胃底静脉曲张未见明显缩小。1个月可观察到排胶反应，形态各异，为条索形、球形及花瓣形等。3个月复查排胶逐渐减少。6个月时仍可见排胶，伴溃疡。术后12个月所有患者排胶基本消失，同时可见注射点瘢痕。所有患者排胶多发生在术后1～3个月，6～12个月内胶体完全排出，少数患者可持续多年，不能精确估计胶体排完时间。随胶体逐渐排出，可见静脉曲张逐渐缩小及消失。
两组患者最早排胶时间比较、各随访期排胶率按照ITT原则及PP原则进行比较，结果均无明显差异。笔者的资料研究表明[11]，组织胶联合聚桂醇在改善胃底静脉曲张方面疗效优于Histoacryl组（P=0.041）。由此说明加用聚桂醇治疗胃底静脉曲张破裂出血，可使胃底静脉曲张更快发生缓解，从而降低静脉曲张再出血的风险。加用聚桂醇不会使排胶提前发生，且不增加术后排胶机会。
GIS组、Histoacryl组排胶出血率、溃疡发生率比较，结果差异无显著性。排胶出血时间比较，GIS组早于Histoacryl组。说明联合治疗虽不增加术后排胶出血机会，但加用硬化剂使局部溃疡发生率大大提高，进而使术后排胶再出血时间提前。大部分患者在1～3个月发生排胶，因此要警惕排胶再出血的发生。定期复查胃镜发现排胶处有糜烂或溃疡者，术后应加强应用质子泵抑制剂抑制胃酸并保护胃黏膜治疗达3个月以上，并保持右侧卧位，尽量减少胃酸对黏膜面的腐蚀，减少溃疡出血，预防并发症。
GIS组术后胃镜随访发现胃底注射点溃疡44例，9例发生近期排胶再出血。经内镜下注射治疗排胶再出血患者，出血量不多，行电子胃镜检查可见原注射部位形成溃疡及伴糜烂发红，排胶或排胶部位残留鲜血。9例排胶出血患者中，5例为孤立性胃底静脉曲张患者，2例同时行食道静脉曲张套扎治疗，另外2例患者胃底静脉曲张较大，注射组织胶4ml。再发排胶出血时间平均为术后41d，1例再次行内镜下组织胶联合聚桂醇治疗，其余8例予对症药物止血、抑酸治疗，均止血成功。Histoacryl组随访发现注射部位溃疡22例，5例发生近期排胶出血。5例排胶出血患者中，1例为孤立性胃底静脉曲张患者，另外4例胃底静脉曲张较大，应用组织胶剂量为3、3、3和3.5ml。再发排胶出血时间平均为术后70d，均予对症治疗，止血成功。因此，排胶后出血与多因素相关，包括GV大小、注射组织胶量、注射次数及技术相关因素，排胶出血相关危险因素尚待进一步研究。
综上所述，内镜下组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张出血安全有效，适合作为胃静脉曲张出血的首选治疗方法。排胶出血仍是胃底静脉曲张治疗术后发生再出血的重要原因，应加强术后随访，预防并发症。该研究仍需对接受联合治疗的患者进行连续随访，获得更完整的样本资料，以进一步研究排胶后出血危险因素。
微信号：硬化网