MSI-H低位直肠癌新辅助免疫治疗后完全缓解观察等待病例
低位局部进展期直肠癌是结直肠肿瘤治疗的难点。对于这部分患者，我们不仅要力求彻底地根治肿瘤，而且要追求最大限度地保全患者的肛门功能。目前，局部进展期直肠癌的标准治疗模式是新辅助放化疗后手术，但是仍然有20%左右的患者对放化疗不敏感，甚至治疗后出现进展，意味着这些患者可能因此错失根治机会，或者需要接受永久性造口手术。近期研究显示，不同分子分型的结直肠癌患者对传统放疗和化疗疗效迥异，提示我们在治疗决策前明确患者的分子分型十分重要。
本文报道一例年轻的低位局部晚期直肠癌患者，在外院接受了高强度的传统的放疗后化疗，肿瘤仍然持续进展。经过我们MTB团队会诊，明确分子分型为MSI-H，给予了免疫治疗，取得临床完全缓解，并接受了保全括约肌的观察等待处理，现将病例分享给大家。
病史简介
患者，男，28岁。2019年4月外院体检发现直肠癌。完善检查后术前分期为直肠腺癌，cT3N2bM0 ⅢC MRF(+)。
初始治疗（外院）
2019年4月至2019年5月当地医院行FOLFOX6方案新辅助化疗2 程，当地医院评估直肠肿瘤退缩欠佳，改行术前放化疗，同期卡培他滨增敏。2019年7月患者出现肛周疼痛，影响生活及睡眠，服阿片类药物止痛，复查直肠MR提示直肠局部软组织较前增大，并考虑肿瘤向直肠后间隙穿孔。因肿瘤进展，2019年8月起，患者开始行 FOLFOXIRI方案化疗，因化疗副反应大（骨髓抑制及呕吐、腹泻）停止，肛周疼痛盆腔局部疼痛加剧，服大剂量阿片类药物止痛效果欠佳。治疗小结如下图：
进一步诊疗和遗传筛查
2019年8月患者转诊我院。查体：消瘦，浅表淋巴结（-），心肺（-），入肛5cm可及直肠后壁肿物，质硬，固定，指套见血染；肛周压痛明显。追问病史患者家族史：母亲53岁患升结肠癌，舅舅50余岁患肝癌。
初诊印象
丁培荣教授：
1.局部晚期直肠癌在放化疗中发生远处转移的风险约为3%～5%；但是放化疗中出现原发病灶持续进展非常少见，要考虑是否存在特殊分子类型，特别是BRAF突变或者MSI-H等；
2.患者非常年轻、母亲患结肠癌，要高度怀疑为林奇综合征，需要进一步分子筛查；
3.局部及全身无感染症状，考虑疼痛为肿瘤侵犯所致，加强止痛和营养支持。
完善检查
NGS基因检测：KRAS突变（p.G13D EX2），MSI-H，TMB-H，MLH1致病性胚系变异。
影像学直肠MR：直肠下段癌侵犯肛提肌，系膜内多发淋巴结，MRF（+），EMVI（-）。胸腹CT未见远处转移。
诊断：1.直肠癌新辅助放化疗后进展 ycT4bN2bM0 MRF（+）MSI-H；2.Lynch综合征。
治疗决策MTB讨论
MTB成员：病理蔡木炎教授、分子病理王芳教授、结直肠外科丁培荣教授、生物治疗科张晓实教授、李丹丹教授。
意见
1.MSI-H型直肠癌新辅助化疗不敏感
FOXTROT研究的亚组数据表明，dMMR组结肠癌新辅助化疗的有效率仅有4.7%，其中73.6%的患者肿瘤病理检查未观察到肿瘤退缩，而pMMR组的患者无肿瘤退宿的比例为26.6%。该研究提示dMMR/MSI-H结肠癌对新辅助化疗（FOLFOX）不敏感。
2.MSI-H型直肠癌新辅助化疗进展风险高
2020年发表在Clinical Cancer Research杂志上的美国MSK医学中心关于直肠癌的新辅助化疗研究发现，采用FOLFOX作为新辅助化疗方案，有29%的dMMR型直肠癌患者出现肿瘤进展，而pMMR组为0。
3.MSI-H直肠癌放化疗相对不敏感
美国NCDB数据库的回顾性研究提示，经过新辅助放化疗的直肠癌患者，术后病理pCR率：MSI（-）组 8.9% vs. MSI（+）组 5.9% （P=0.01）。
4.新辅助免疫治疗疗效惊喜
NICHE的研究结果提示dMMR型结肠癌给予抗PD-1+抗CTLA-4双免疫治疗，缓解率达到100%，绝大多数患者的肿瘤出现了明显的消退，其中病理学完全缓解的患者占60%。中山大学肿瘤防治中心针对dMMR结直肠癌开展术前免疫治疗也积累了一定经验：8例dMMR肠癌患者，经过术前免疫治疗后，5例出现pCR，1例cCR，2例肿瘤也产生了一定退缩TRG2（NCCN分级），与NICHE的研究结果类似。相关研究成果已发表于Oncoimmunology 杂志。
5.方案决策
因患者局部晚期直肠癌，肿瘤负荷大，但一般情况尚可，检测显示MSI-H，TMB-H，患者保肛意愿强烈。因此方案选择需要追求高肿瘤退缩率，建议患者使用抗PD-1+抗CTLA-4双免疫治疗。治疗期间密切监测免疫治疗毒副反应。
6.遗传咨询及家系管理
因患者检测发现MLH1致病性胚系变异，建议患者要严格按照NCCN遗传性结直肠癌指南进行Lynch综合征相关表型筛查；同时动员患者家族成员接受基因变异验证和表型筛查。
后续治疗
2019年8月至2019年10月行4程帕博利珠单抗 100mg q3w，第2～4程联合伊匹木单抗 50mg免疫治疗；疼痛症状显著缓解；
2019年10月复查直肠MR提示：直肠下段病灶较前明显缩小，疗效评价PR。
治疗后评估
2019年8月MR 2019年10月MR
患者保肛意愿强烈，继续帕博利珠单抗+伊匹木单抗双免疫联合治疗1程（第5程），2019年12月患者出现面部、颈部、前胸壁病毒性疱疹，经皮肤科对症处理后好转。随后继续帕博利珠单抗治疗（第6～8程）。2020年3月开始患者因经济原因改行信迪利单抗 200mg q3w。
2020年1月行肠镜提示距肛门5cm见黏膜肿胀，充血，糜烂，活检病理提示慢性炎，未见明确肿物；MR提示直肠未见肿瘤残留。
肠镜见直肠炎症，无明确肿物。
2020年3月复查
直肠指检、肠镜及直肠MRI评价为cCR，充分沟通后决定采用观察等待策略，继续PD-1抗体治疗，继续总共治疗两年时间后停药。
MR未见肿瘤残留。
2019-08MR 2019-10 MR 2020-03MR
病例小结
患者为低位局部进展期直肠癌，MRF（+），诊断Lynch综合征，TMB-H，MSI-H。治疗前期采用传统新辅助化疗及放化疗，肿瘤持续进展。经过MTB会诊，改用免疫治疗后取得cCR，采用观察等待策略保全括约肌，治疗期间毒性可控。
丁培荣教授点评
1.局部进展期直肠癌新辅助治疗也应该以分子分型为指导的精准治疗。分子分型不仅对靶向治疗、免疫治疗有重要指导意义，对传统的化疗和放化疗也有重要指导意义。特别是MSI-H/dMMR患者，对传统化疗或放化疗敏感性差，治疗前明确MSI/MMR状态非常重要。
2. MSI-H结直肠癌中直肠癌所占比例约为20%，或者说约2%直肠癌患者为MSI-H。有研究认为多数MSI-H直肠癌是林奇综合征相关，因此临床上可根据患者的家族史、发病年龄等特点来协助发现可疑的患者。
3.NICHE研究显示在相对早期的结肠癌新辅助免疫治疗可获得奇效，本病例及我们前期的研究显示对于局部非常晚期的MSI-H病例，新辅助免疫治疗同样能取得显著的效果。虽然本病例采用的是双免疫治疗策略，但是PD-1抗体单药同样也可能取得良好的效果。因此，最佳的新辅助免疫治疗方案仍然需要进一步探索。
4.观察等待策略源于直肠癌放化疗，观察等待策略为治疗后获得cCR的患者提供器官保全的机会。免疫治疗具有一旦获益疗效持久的特点，而且部分晚期患者能够被免疫治疗治愈（持续CR）。因此，局部晚期直肠癌在免疫治疗后获得cCR理论上也是观察等待策略的理想人群。对于新辅助免疫治疗获得cCR但预计无法手术保全括约肌的患者，在充分知情同意的情况下，观察等待可作为一个备择选项。
排版编辑：肿瘤资讯-Ricky