肺癌丨精准医疗，术后辅助治疗的新希望
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（点击阅读），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗等这几大主题值得探讨，今天我们分享非小细胞肺癌术后辅助治疗。
近几十年，包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会；这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。
建议可切除的IB-IIIB期患者接受围手术期化疗，目前5年生存率为26%-68%。
NSCLC术后全身辅助治疗的中流砥柱
尽管其他恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等的术后辅助化疗发展的轰轰烈烈，确立了明显的优势地位，但在NSCLC领域，直到2004年，IALT研究证实辅助化疗能改善患者的5年OS，初步确立了化疗的地位。
IALT研究：第一个证明NSCLC完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
DOI: 10.1056/NEJMoa031644
JBR.10 研究：482例Ⅰb期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间＞5年。试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加；9年随访数据显示辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益（P＝0.01），化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。
ANITA 研究：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。
CALGB9633研究：评估紫杉醇+卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组（手术切除的4-8周内）。最终两组间OS 并无统计学差异，亚组分析显示，化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS（P＝0.043）。尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡铂作为NSCLC术后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。
一项meta分析（LACE）：包括了5项随机对照试验共4584例患者，结果显示，顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的OS（5年OS率提高了5.4％），获益程度与肿瘤分期有关：其中Ⅱ期和Ⅲa期患者获益最大；而Ⅰa期患者不能从中获益；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。此外，辅助化疗疗效与和顺铂联合的药物（长春瑞滨、依托泊苷或其他）无相关性。长春瑞滨+顺铂是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细胞减少限制其在临床中广泛应用。
TREAT研究：比较培美曲塞+顺铂与长春瑞滨+顺铂辅助治疗NSCLC的Ⅱ期研究，接受培美曲塞联合顺铂治疗的患者，其耐受性明显优于长春瑞滨联合顺铂的患者；目前最新的3年生存资料未发现两组在OS、局部复发率和远处转移率等次要终点上存在统计学意义。
根据上述循证医学证据，目前已经达成的共识：Ⅰa期NSCLC患者不推荐进行术后辅助化疗，而Ⅱ及Ⅲ期R0切除的NSCLC患者推荐术后辅助化疗（长春瑞滨+顺铂）。但仍有问题尚需更多的循证医学证据作出解答：（1）对于Ⅰb期外科R0切除、具有危险因素的患者是否进行辅助化疗尚存在争议；（2）基于顺铂的两药联合方案中具体的药物选择，在术后辅助治疗中的有效性和安全性还需要进一步的验证；（3）能够预测疗效的可靠的分子生物学标志物的应用也存在争议。
NSCLC 术后全身辅助治疗的新生力量
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期NSCLC中取得了巨大的成就。EGFR敏感突变的NSCLC患者接受TKIs 治疗后的无进展生存时间比接受标准化疗的患者长一倍。在一些以往的研究中发现早期和晚期肺癌的生物学行为有很大不同，目前相关的研究正在如火如荼的进行中，从初步研究的阴性结果，到挑选更佳受益人群再次起航的有意义的结果，到我们众人期待的可能改写指南的研究，一步一步走过来。
01
三项研究：逐步深入、选择性逐步增强
BR19试验：2002年启动的一项大型Ⅲ期随机对照临床研究，所有患者均为根治术后的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC，部分患者接受了辅助化疗。由于吉非替尼对比最佳支持治疗对既往治疗过的难治性晚期NSCLC的随机对照研究（ISEL）得到阴性结果，本研究就提前结束，仅入组了503例（251 例入吉非替尼组，252例入安慰剂组），中位治疗时间＜5个月。作为首要研究终点的OS，两组之间无统计学差异。其中，344例患者为EGFR野生型，只有15例（4％）为EGFR敏感突变型。这15例突变患者未发现吉非替尼能改善DFS（HR＝1.84，P＝0.40）和OS（HR＝3.16，P＝0.15）。很遗憾的是，该项研究作为早期NSCLC辅助治疗的结果是阴性的。
站在今天的角度看，BR19 研究有以下缺陷：
（1）研究入组未经选择的完全切除术后的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 患者。今天, 我们已经明确了没有敏感靶点的 EGFR-TKI 治疗无益。
（2）入组病例数不足。计划入组 1050 例, 实际仅入组 503 例, 最终报告的突变亚组数据分析只来自 15 例患者, 突变患者太少致无法进行有效分析。突变患者少也与入组患者中吸烟（占 89%）、鳞癌患者多有关。
（3）吉非替尼疗程不足。原计划是吉非替尼辅助治疗 2 年, 但由于 BR19 提前结束, 实际中位服药时间仅 4.8 个月。可能达不到TKIs有效作用时间。
有以上三个主要缺陷, 即使 BR19 研究没有因为 ISEL 和 S0023 研究的失败而在 2005 年 4 月提前中止, 也必然是阴性结果。
DOI：10.1200/JCO.2013.51.1816
RADIANT研究：2007年启动，选择性入组 EGFRIHC/FISH 阳性的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 病例, 厄洛替尼辅助治疗 2 年。研究共随机入组 973 例患者。2014 年 ASCO 报告显示, 厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的 DFS。分析显示 EGFR IHC/FISH 和 KRAS 对于 OS 和 DFS 均无预测作用。针对 EGFR 基因突变（19 del 和L858R）（EGFR M+）的 161 例患者的亚组分析显示, 厄洛替尼组的中位 DFS（46.4 个月 vs. 28.5 个月）更优。中位 OS 目前仍未达到。RADIANT 研究提示 EGFR IHC/FISH 阳性并非 EGFR-TKI 有效的预测因子, 低效的预测方法导致所选择的人群 EGFR-TKI 治疗效率低, 最终 RADIANT 研究得到阴性结果。
SELECT 研究：2014年报告时入组100 例患者，EGFR 突变、Ⅰa-Ⅲa期 NSCLC 术后接受常规辅助化疗或放化疗后，口服厄洛替尼 150 mg/d 2 年。研究提示2 年 DFS 率分别为：Ⅰ期 96%，Ⅱ期 78%，Ⅲ A期 91%。Ⅱ期患者2年DFS劣于Ⅲ期患者，有学者因此认为，提示相对早期的患者获益可能不明显。另外，厄洛替尼的毒性也不小。SELECT 研究是首个报告 EGFR 突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究。但该研究只是Ⅱ 期单臂研究，在没有随机对照研究长期随访结果之前，仍难以确定 TKI 术后治疗能否使该类患者获益。
02
两项国内研究
一项大型随机对照Ⅲ期临床研究（ADJUVANT、CTONG1104）：该研究由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成。招募了222位Ⅱ-Ⅲa期的肺癌患者，都有EGFR敏感突变（19del或L858R突变）。随机分为易瑞沙组（每天250mg，使用两年），化疗药（顺铂+长春瑞滨，三周1次，共使用4次）。经过长达36个月的随访，结果显示：易瑞沙组与化疗组中位无病生存期（mDFS）分别为（28.7个月vs 18.0个月）。这个临床研究的结果可以说是肺癌治疗史上的一个里程碑：它开创了EGFR靶向药物用于完全切除的肺癌患者术后治疗的先河，也就是说，有EGFR突变的早期肺癌患者，手术之后使用靶向药易瑞沙比使用传统的化疗药效果更好，副作用更小。
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30729-5
EVAN研究：一项由天津市肺癌诊治中心王长利教授发起的II期临床试验，其研究结果在2017WCLC上公布，研究入组完全性切除术后的IIIA期EGFR突变型NSCLC患者中，评估辅助厄洛替尼对比辅助长春瑞滨顺铂（NP）化疗的疗效和安全性。结果显示，厄洛替尼组和NP组2年的DFSR分别为81.35% （95%CI: 69.63-93.08）和44.62%（95%CI:26.86-62.38），差异有统计学意义（P<0.001）。厄洛替尼组的中位DFS显著长于NP组，中位DFS分别为42.42个月 vs. 20.96个月，HR 0.271,95% CI: 0.137-0.535; P<0.001。EVAN研究结果印证了ADJUVANT研究，为辅助靶向治疗再添新证据。
DOI: 10.1016/j.jtho.2017.09.423
不过总体而言，目前EGFR TKI在EGFR敏感突变的早期NSCLC患者R0术后辅助治疗中的价值尚未明确，对于靶向药物的选择，靶向药物的最佳应用时间和剂量等还需要更多的证据。
抗血管内皮生长因子受体
ECOG4599研究：表明在含铂双药基础上联合VEGFR单克隆抗体贝伐珠单抗能显著延长晚期非鳞NSCLC患者的生存。
E1505研究：是一项Ⅲ期研究评估贝伐珠单抗能否进一步提高辅助化疗的疗效。该研究纳入Ⅰb-Ⅲa期R0切除后的NSCLC，一组接受含有顺铂的双药辅助化疗（顺铂联合培美曲塞、或多西他赛、或吉西他滨、或长春瑞滨），一组接受化疗联合贝伐珠单抗的辅助治疗。2016年ASCO更新的数据表明两个治疗组的总生存之间没有统计学差异（P＝0.90）。目前尚无证据支持抗血管生成治疗用于NSCLC术后辅助治疗。
最近几年以程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）单抗为代表的免疫治疗在晚期NSCLC 的治疗中展露头角，涉及到常见病理类型的肺癌、不同的治疗线数、不同的治疗方式，成为研究热点。PD-1/PD-L1类药物用于辅助治疗的试验正在招募患者中。NCT02273375研究：是一项针对NSCLC患者根治术后接受Durvalumab对比安慰剂作为辅助治疗的研究。主要研究终点是DFS，预计完成日期是2025年1月。
NCT02486718（IMpower 010）：它是一项国际性、多中心Ⅲ期临床试验，Ⅰb-Ⅲa期的NSCLC 患者术后完成4周期含铂方案的辅助化疗后按1∶1比例随机分为2组，一组为Atezolizumab（共16个周期），一组为最佳支持治疗。主要研究终点是DFS，次要终点是OS，预计完成日期为2026年9月25日。
链接：
本文作者
<< 滑动查看下一位作者 >>