患者，男，61岁，无吸烟史，于2009年11月出现右侧胸部疼痛。相关检查：1.胸部增强CT提示右肺下叶5.4*4cm的肿块，伴右侧胸腔积液（图1-A）；2.在CT引导下对肿块进行穿刺活检以及胸腔积液结果均提示腺癌。TNM分期为IVA（晚期；T2bN0M1a，第7版； T3N0M1a，第8版）。1. 培美曲塞+顺铂化疗，3周/次*4次，4个用药周期后疗效评价为PR【（部分缓解）（图1-B）】，续用2个周期之后序贯培美曲塞单药；但是，培美曲塞维持2个周期后出现疾病进展，影像显示颈部淋巴结以及骨转移。2. 更改方案为：厄洛替尼（盲试第1代EGFR-TKI靶向药，150mg 每天1次）＋贝伐珠单抗（抗血管生成药，7.5mg/Kg 每3周1次）治疗，同时使用唑来膦酸抗骨转移。6个月后达到PR（图1-C），继续双药联合治疗。在贝伐使用9个周期后停用，厄洛替尼单药维持治疗。在接下来的6年里，患者未出现明显不适，临床及影像上都很稳定（每6-12个月复查，图2-A/B）。2016年患者进行了液体活检ddPCR（已无但是细针穿刺组织标本），EGFR（-）。在患者服用厄洛替尼的第7年，影像提示疾病进展PD（图2-C/D）。不过，由于患者未出现临床症状，以及支气管下淋巴结活检未提示有肿瘤组织，因此患者选择继续服用厄洛替尼。RELAY研究为厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性，厄洛替尼联合雷莫芦单抗组 PFS显著高于联合安慰剂组[1]。
ARTEMIS（CTONG1509）研究是一项在中国开展的贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）对比厄洛替尼单药一线治疗携带EGFR阳性突变晚期NSCLC患者的III期临床研究，结果显示A+T组中独立评审的中位PFS的获益非常明显 [2]。
3. 在确诊后的第9年，患者出现咳嗽、呼吸困难、厌食和体重减轻。CT提示：右肺下叶肿块增大伴胸腔积液（图2-E/F）。为了排除肿瘤病理类型转化以及获取基因突变，对患者进行穿刺活检。病理提示为腺癌，基因检测显示EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET均为阴性。因无针对性的靶向药物，患者再次使用培美曲塞＋卡铂化疗，4个周期后达到PR，序贯培美曲赛联合胸部放疗。4. 培美曲塞4个周期治疗后，疾病进展PD。此后，更改为免疫治疗PD-L1单抗（Atezolizumab），5个周期后出现疾病进展PD。之后，更改为吉西他滨单药化疗，4个周期后疾病稳定SD。5. 由于患者拒绝继续化疗，进行液体活检（NGS）。基因检测结果提示：EGFR 19del（＋），T790M阳性（突变负荷0.33%）。随后，患者接受第三代EGFR-TKI靶向药奥希替尼治疗，4周时症状减轻，在6个月的用药观察中都有临床及影像学获益。6. 目前患者仍在服用奥希替尼，从确诊到现在已有10年。
1.存在EGFR突变患者，首选靶向药物治疗，不推荐常规使用免疫治疗；本例使用PD-L1单抗治疗效果并不好。2.EGFR TKI联合抗血管治疗方案可以延长无进展时间，条件允许可以作为选择。3.靶向治疗出现疾病缓慢进展，若无明显临床症状，可以继续维持配合局部治疗。4.肿瘤具有异质性，本例行多次基因检测均提示阴性，但EGFR-TKI疗效很好，最终检测也提示存在EGFR突变。说明穿刺会受到空间异质性限制（不同部位检测结果可能不同），提示反复的基因检测在治疗过程中非常重要，特别是在疾病进展时。
参考资料
1.DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5
2.DOI: 10.1093/annonc/mdz260
3.doi：10.1200 / JGO.19.00357
