【艺语芳评】把冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇降到1.4以下！

在降脂治疗史上，真正具有里程碑意义的随机化临床意义有三项：其一，于1994年结束的4S研究，首次证实应用他汀降低胆固醇水平可以显著降低冠心病患者全因死亡率、冠心病死亡率与主要不良冠脉事件发生率，从而结束了降脂领域持续三十余年的困惑与迷茫；其二，于2014年结束的IMPROVE-IT研究，证实了无论应用他汀或非他汀类药物，只要降低胆固醇水平就会产生心血管获益。本研究进一步证实了'’胆固醇理论”，论证了“降胆固醇是硬道理”的理念；其三，于2017年结束的FOURIER研究，证实把胆固醇降到更低水平可以产生更大幅度的心血管获益。

以这三项研究为主线，综合考虑数十项关于他汀与非他汀类药物的大型随机化临床试验结果，可以认为，对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者（冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病等）应该更为积极地强化降胆固醇治疗，这是ASCVD二级预防的核心策略。

在IMPROVE-IT研究中，在他汀治疗基础上联合使用依折麦布将LDL-C降低至1.4 mmol/L仍可出现心血管事件发生风险的持续下降；而在随后结束的FOURIER研究中，在他汀治疗基础上联合应用依洛尤单抗将LDL-C降低到了0.78 mmol/L时仍能进一步降低主要不良心血管事件风险。这些研究给我们提出一个重要问题，胆固醇究竟要应该降到多么低？降胆固醇会不会有低限？降得过低会不会出现对健康不利的影响？研究显示，我国健康新生儿的LDL-C水平为0.8-0.9 mmol/L。由于新生儿是身体各组织器官发育与激素合成最为活跃的时期，由此推论，成年人LDL-C低于此水平应该是安全的，不会对身体产生不利影响。

2018年发表的CTTC荟萃分析中，平均LDL-C为1.7 mmol/L亚组的患者LDL-C每降低1 mmol/L，其主要不良血管事件相对风险降低22%；在3项联合使用他汀与非他汀类药物的大型随机化临床研究中（共50627例患者），其基线LDL-C为1.6-1.8 mmol/L，在他汀治疗基础上加用非他汀类药物后使LDL-C进一步降低了0.3-1.2 mmol/L，分析结果显示此部分患者LDL-C每降低1 mmol/L，主要不良血管事件相对风险降低21%（原文参见：JAMA Cardiol. Published online August1, 2018.  doi:10.1001/jamacardio.2018.2258）。该研究结论认为，在他汀治疗基础上加用非他汀类药物将LDL-C从1.6 mmol/L（中位数）降低至0.5 mmol/L（中位数），可以进一步降低主要不良心血管事件风险，其量效关系与他汀治疗相同，并且不会增加各类严重不良反应事件的风险，如肌痛、肌炎、转氨酶升高、新发糖尿病、出血性卒中以及癌症。这项分析进一步证实了胆固醇理论的正确性，并且证明将LDL-C降低至0.5 mmol/L时不仅有效、而且安全。

目前看来，将确诊ASCVD者以及合并靶器官损害（视网膜病变、蛋白尿或神经病变）的2型糖尿病患者的LDL-C降至＜1.4 mmol/L已经得到较为充分的临床研究证据的支持。近年来先后更新的国内外相关指南逐渐下调了降胆固醇治疗目标值，将＜1.4 mmol/L作为心血管极度高危（extreme risk）患者的LDL-C控制目标。不仅如此，各大指南还在不断扩大“极度高危”这一危险分层所涵盖的患者范围。欧洲指南甚至建议，如果ASCVD患者经过强化降胆固醇治疗后仍出现复发性血管事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0 mmol/L。

在ASCVD患者的降胆固醇治疗方面，我们缺乏的不是理论与临床研究证据，而是降胆固醇治疗的决心。只要我们坚信将此类患者的LDL-C降至1.4 mmol/L以下可以有效减少不良心血管事件乃至心血管死亡的发生，我们就没有理由不将其转化为实际行动！

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（河北省人民医院 郭艺芳）