盘点丨心力衰竭合并高钾血症的诊疗进展
然后点右上角“…”菜单，选择“”
吴泽佳 黎励文
广东省人民医院 广东省心血管病研究所
编者按：
心力衰竭患者的高钾血症发生率近30%，且反复性高钾血症常见，严重影响临床预后。针对心衰合并高钾血症，临床上应如何有效进行管理，2020中国心血管健康大会（CCHC&CCPCC）上，广东省人民医院黎励文教授介绍了心力衰竭合并高钾血症的诊疗进展，《国际循环》特邀黎励文教授做深入解读。
心衰合并高钾血症现状
美国和丹麦的研究发现，当血钾高于5.0 mmol/L，随着血钾水平的升高，全因死亡率也随之升高[1,2]。随着近年来临床研究的进展，高钾血症的诊断阈值不断降低[3,4]，尽管高钾血症的诊断标准尚未统一，但近年指南将血钾水平5.0 mmol/L作为高钾血症的诊断阈值，推荐心衰患者的血钾维持在4.0-5.0 mmol/L之间[5-9]。
据统计，全球已有超过2600万心衰患者，发达国家的心衰患病率为1–2%[10]。随着老龄化的进展及心肌梗死、糖尿病、高血压、慢性肾脏病患病人数的增加，中国的心衰患病率从2003年的0.9%增长至如今的1.3%[11-13]。心衰临床研究中高钾血症的发生率约达30%[14-18]。丹麦真实世界研究发现，每10个心衰患者中就有4个会发展成高钾血症，且复发性高钾血症常见。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、醛固酮受体拮抗剂（MRAs）的使用，患者合并慢性肾脏病、糖尿病等均为心衰患者高钾血症的主要危险因素[19]。
心衰合并高钾血症有如下原因：①钾摄入过多：过度补钾治疗出现高钾血症，肾功能不全者更易出现；②肾排泄钾障碍：常因肾功能异常导致。药物的使用，如RAASi，包括ACEI/ARB、沙库巴曲缬沙坦，MRAs如醛固酮和依普利酮，可引起肾脏排钾减少，这些药物联合应用时，容易引起高钾血症。③钾在细胞内外重新分布：细胞损伤、高渗透压血症、代谢性酸中毒、药物毒物以及高钾性周期性瘫痪等可引起，药物如地高辛可引起细胞内钾外移而导致高钾血症[5]。
心衰合并高钾血症的表现
血钾升高的表现：肌肉轻度震颤，手足感觉异常。各种缓慢型或快速型心律失常，急性严重高钾血症能引起恶性心律失常而威胁患者生命。随着高钾血症持续时间延长，血钾>6.5 mmol/L或更高时心律失常风险显著升高[5]。心电图表现为T波高尖、Q‐T间期缩短、QRS波渐增宽伴幅度下降、P波形态逐渐消失等，上述改变综合后呈正弦波形表现。但高钾血症的心电图变化可能不完全与血钾水平平行，少数患者无心电图前驱表现而直接表现为猝死[5]。
心衰合并高钾血症的预防
1 识别引起高钾血症的高危患者：心衰合并糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、基线血钾水平偏高、服用RAASi、MRAs等药物。
2 使用RAASi、MRAs时应注意适应症及定期监测血钾，高危患者饮食及用药要适当限制钾的摄入量，特别是晚期CKD和钾排泄障碍的患者。
3 非甾体抗炎药、免疫抑制药、唑酮类抗真菌药等非心血管药物会影响肾脏的钾排泄，心衰患者应谨慎使用[5]。
所有慢性心衰患者均应进行血钾检测。对使用襻利尿剂肾功能不全的患者，建议1次/1-2个月。对于使用RAASi、MRAs的患者，如肌酐>2.5 mg/dl或肾小球滤过率（eGFR）<30 ml·min-1·1.73 m-2、血钾>5.0 mmol/L，应慎用MRAs；如肌酐>3 mg/dl、血钾>5.0 mmol/L，应慎用RAASi；治疗后1-2周应监测血钾和肾功能，之后监测1次/月[5]。
心衰合并高钾血症的治疗
应根据高钾血症发生的紧急程度和血钾升高的严重程度予以相应处理，血钾≥6.0 mmol/L伴或不伴心电图改变，应给予急诊处理。限制钾含量较高的食物摄入，如水果、蔬菜等。必要时减量或停用钾补充剂、RAASi、MRAs等药物。使用葡萄碳酸钙可直接对抗血钾过高对细胞膜极化状况的影响，稳定心肌激动电位。使用葡萄糖 胰岛素、碳酸氢钠可以促进钾向细胞内转移。使用利尿剂、阳离子交换树脂、新型钾结合剂、血液净化等方法可以促钾排泄[5]。
慢性心力衰竭的药物治疗困境
多项临床研究证实了RAASi在心血管疾病患者中的临床疗效，降低了心衰患者的住院率及死亡率[20-24]。心衰指南建议，所有HFrEF患者均应使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受，不能耐受AECI的推荐ARB，RAASi是指南推荐的心衰患者一线治疗药物[25,26]。RAASi具备独特、充分的靶器官保护作用，但RAASi可引起血钾升高，临床多减量或停用RAASi，停用RAASi后，导致临床事件率上升[27-30]。
ESC建议：发生高钾血症时应维持RAASi最大剂量并启动降钾治疗
对慢性或复发性高钾血症，应联合RAASi最大耐受剂量和降钾治疗，避免增加死亡风险，仅建议严重高钾血症（＞6.5 mmol/L）患者减量或停用RAASi。当血钾水平＞6.5 mmol/L，减量或停用RAASi，启动降钾治疗，严密监控血钾水平。当血钾水平在5.1-6.5 mmol/L之间时，对未使用指南推荐RAASi最大剂量的患者，启动降钾治疗并严密监控血钾，一旦检测到血钾＜5.0 mmol/L，即滴定至RAASi最大耐受剂量；对使用指南推荐RAASi最大剂量的患者，启动降钾治疗并严密监控血钾水平。当血钾水平在4.5-5.0 mmol/L之间时，对于未使用指南推荐RAASi最大剂量的患者，建议开始并滴定至最大耐受剂量，严密监控血钾水平。
慢性或复发性高钾血症患者，对使用指南推荐RAASi最大剂量的患者，一旦检测到血钾＞5.0 mmol/L，即可启动降钾治疗，严密监控血钾水平；对未使用指南推荐RAASi最大剂量的患者，优化RAASi给药方案，且一旦检测到血钾＞5.0 mmol/L，即可启动降钾治疗，严密监控血钾水平[7]。
心衰合并高钾血症的治疗：新型钾离子结合剂环硅酸锆钠
环硅酸锆钠是一种无机晶体硅酸锆聚合物，不溶于水，不可吸收，对K 高亲和力，口服后通过结合胃肠道内K 来促进其排泄[5,31]。研究显示，无论患者是否存在合并症（如心衰），是否使用RAASi治疗或基线K 水平，与接受安慰剂的患者相比，接受环硅酸锆钠的高钾血症患者在48小时内血钾水平显著降低，且基线血钾越高的患者，血钾降幅越大。达到正常钾血症后，每天个体化一次环硅酸锆钠与维持正常钾血症有关。在研究期间使用RAASi的患者中，大多数患者在3-12个月期间平均血钾≤5.1和≤5.5 mmol/L。在环硅酸锆钠长期治疗过程中，大部分基线时使用过RAASi的患者，不需要改变RAASi的用量[32-34]。
2018 ESC《接受RAASi治疗的心血管疾病患者高钾血症管理专家共识文件》（由ESC心血管药物治疗工作组整理）建议：袢利尿剂和钾结合剂（主要是SPS、CPS、Patiromer、环硅酸锆钠）可分别通过肾脏或胃肠道途径促进K 排泄。两个新型、有效、安全的钾结合剂（Patiromer和环硅酸锆钠）可增加粪便中K 排泄，为高钾血症治疗提供新机会。临床试验证明，这两种化合物可有效地使升高的K 水平正常化，长期维持正常血钾水平，并可防止接受RAASi治疗的患者高钾血症复发[5,31-35]。
对大多数心血管疾病、慢性或复发性高钾血症患者，应尽可能优化RAASi治疗，并开始使用Patiromer或环硅酸锆钠进行治疗。对接受RAASi治疗的高钾血症患者，Patiromer和环硅酸锆钠可有效地使升高的K 水平正常化，长期维持正常血钾水平，并可防止接受RAASi治疗的患者高钾血症复发[7]。
总 结
血钾水平与全因死亡率呈U型曲线关系，近年来指南逐渐将5.0 mmol/L作为高钾血症的诊断阈值。心衰患者的高钾血症发生率近30%，其高钾血症反复发作，严重影响临床预后；RAASi可改善心衰患者的预后，是一线治疗药物，但显著增加高钾血症风险；环硅酸锆钠兼顾疗效和安全性，在长期治疗过程中患者无需减少RAASi用量，得到了2018ESC及《2020中国心力衰竭离子管理专家共识》推荐，是心衰合并高钾血症患者治疗的优选。
▼参考文献
1.Aldahl M, Jensen AC, Davidsen L et al. Associations of serum potassium levels with mortality in chronic heart failure patients. European Heart Journal2017;38:2890-2896.
2.Collins AJ, Pitt B, Reaven N et al. Association of Serum Potassium with All-Cause Mortality in Patients with and without Heart Failure, Chronic Kidney Disease, and/or Diabetes. American Journal of Nephrology2017;46:213-221.
3.Alfonzo A, Soar J, MacTier R et al. Clinical practice guidelines: treatment of acute hyperkalaemia in adults. UK Renal Association2014.
4.Hollander-Rodriguez J, Calvert J. Hyperkalemia. American family physician 2006;73:283-90.
5.中国医师协会心力衰竭专业委员会, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭患者离子管理专家共识. 中华心力衰竭和心肌病杂志(中英文) 2020;4:16-31.
6.Rafique Z, Weir MR, Onuigbo M et al. Expert Panel Recommendations for the Identification and Management of Hyperkalemia and Role of Patiromer in Patients with Chronic Kidney Disease and Heart Failure. Journal of Managed Care Pharmacy2017;23.
7.Rosano GMC, Tamargo J, Kjeldsen KP et al. Expert consensus document on the management of hyperkalaemia in patients with cardiovascular disease treated with renin angiotensin aldosterone system inhibitors: coordinated by the Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy 2018;4:180-188.
8.Bianchi S, Aucella F, De Nicola L, Genovesi S, Paoletti E, Regolisti G. Management of hyperkalemia in patients with kidney disease: a position paper endorsed by the Italian Society of Nephrology. Journal of Nephrology2019;32:499-516.
9.Clase C, Carrero J, Ellison D et al. Potassium homeostasis and management of dyskalemia in kidney diseases: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney international 2020;97:42-61.
10.McMurray J, Adamopoulos S, Anker S et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal 2012;33:1787-847.
11.顾东风, 黄广勇, 何江 et al. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率. 中华心血管病杂志 2003;31:3-6.
12.李镒冲, 王丽敏, 姜勇, 李晓燕, 张梅, 胡楠. 2010年中国成年人高血压患病情况. 中华预防医学杂志 2012;46:409-413.
13.Hao G, Wang X, Chen Z et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China: the China Hypertension Survey, 2012-2015. European journal of heart failure 2019;21:1329-1337.
14.Rossignol P, Dobre D, McMurray J et al. Incidence, determinants, and prognostic significance of hyperkalemia and worsening renal function in patients with heart failure receiving the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone or placebo in addition to optimal medical therapy: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Circulation Heart failure2014;7:51-8.
15.Zannad F, Krum H, Van Veldhuisen DJ et al. Eplerenone in Patients With Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med2011;364:11-21.
16.Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-1392.
17.Pitt B, Bakris GL, Ruilope LM, Dicarlo LA, Mukherjee R. Serum Potassium and Clinical Outcomes in the Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation2008;118:1643-1650.
18.Savarese G, Vedin O, Damario D et al. Prevalence and Prognostic Implications of Longitudinal Ejection Fraction Change in Heart Failure. Jacc-Heart Failure 2019;7:306-317.
19.Thomsen RW, Nicolaisen SK, Hasvold PL et al. Elevated Potassium Levels in Patients With Congestive Heart Failure Occurrence, Risk Factors, and Clinical Outcomes A Danish Population-Based Cohort Study. Journal of the American Heart Association Cardiovascular & Cerebrovascular Disease2018;7:e008912.
20.Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. New England Journal of Medicine 1999;341:709-717.
21.Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine 2003;348:1309-1321.
22.Zannad F, McMurray JJV, Krum H et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. New England Journal of Medicine 2010;364:11-21.
23.McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine2014;371:993-1004.
24.Packer M, Poole-Wilson Philip A, Armstrong Paul W et al. Comparative Effects of Low and High Doses of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor, Lisinopril, on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure. Circulation1999;100:2312-2318.
25.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. European Heart Journal2016;37:2129-2200.
26.中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志 2018;46:760-789.
27.Epstein M, Reaven NL, Funk SE, McGaughey KJ, Oestreicher N, Knispel J. Evaluation of the treatment gap between clinical guidelines and the utilization of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. Am J Manag Care2015;21:S212-S220.
28.Martens P, Kooij J, Maessen L, Dauw J, Mullens W. The importance of developing hyperkalaemia in heart failure during long-term follow-up. Acta cardiologica2020:1-9.
29.Linde C, Qin L, Bakhai A et al. Serum potassium and clinical outcomes in heart failure patients: results of risk calculations in 21 334 patients in the UK. Esc Heart Failure 2019;6:280-290.
30.Rossignol P, Lainscak M, Crespo-Leiro MG et al. Unravelling the interplay between hyperkalaemia, renin–angiotensin–aldosterone inhibitor use and clinical outcomes. Data from 9222 chronic heart failure patients of the ESC-HFA-EORP Heart Failure Long-Term Registry. European Journal of Heart Failure2020;22:1378-1389.
31.Fiona S, Alex Y, Alejandro L, Mark N, Rasmussen HS, Vipul B. Characterization of Structure and Function of ZS-9, a K Selective Ion Trap. Plos One2014;9:e114686.
32.Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT et al. Sodium Zirconium Cyclosilicate in Hyperkalemia. N Engl J Med 2015;372:222-231.
33.Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin PT et al. Effect of Sodium Zirconium Cyclosilicate on Potassium Lowering for 28 Days Among Outpatients With Hyperkalemia The HARMONIZE Randomized Clinical Trial. JAMA2014;312:2223-2233.
34.Spinowitz B, Fishbane S, Pergola PE et al. Sodium Zirconium Cyclosilicate among Individuals with Hyperkalemia: A 12-Month Phase 3 Study. Clinical Journal of The American Society of Nephrology 2019;14:798-809.
35.Steven, Fishbane, Martin et al. A Phase 3b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Sodium Zirconium Cyclosilicate for Reducing the Incidence of Predialysis Hyperkalemia. Journal of the American Society of Nephrology : JASN2019;30:1723-1733.
专家简介
黎励文 主任 医学博士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学兼职教授，广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三区行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC。中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会常委兼女性心衰学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委，广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员，广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委，广东省健康管理学会心血管病专业委员会副主委，广东省中西医结合学会心血管病预防专业委员会副主委，广东省医院协会血栓与栓塞性疾病防治管理专业委员会副主委，广东省中医药学会心力衰竭专业委员会第一届委员会副主委。《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志（网络版）》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《中华心血管病杂志》《岭南心血管病杂志》等审稿专家。