麦济生物：专注呼吸与免疫的抗体药物创新者【张江高科895创业营】 / 四六文摘

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从业近20年，麦济生物创始人张成海博士的工作几乎都围绕生物制药展开，先后在干扰素、胸腺肽、糖皮质激素、G蛋白偶联受体的研究和开发中取得成果。

2011年前后，张成海博士在中国科学院上海药物研究所参与了G蛋白偶联受体结构与功能研究平台构建，后来基于这一平台解析的GPCR-ARRESTIN复合物晶体结构在2015年被评为中科院十大进展。在此之前，他在深圳一家制药企业担任研发主管期间负责中试工艺开发的基因工程胸腺肽项目，也成功进入临床研究。

随后，张成海博士进入国内单抗龙头中信国健药业担任研究院副院长，建立单克隆抗体药物高表达细胞株构建平台和创新抗体药物开发平台，并主持多个单克隆抗体生物类似物开发和临床申报。到2016年离职创办麦济生物，他成功开发了多个新抗体分子药物，靶向PD-1、VEGF和IL-17A等创新抗体候选药物纷纷进入临床研究。

张成海博士告诉动脉网，博士期间在中国疾病预防与控制中心病毒病所师从“中国干扰素之父”侯云德院士开展生物大分子产业化的经历，让他十分重视科研成果转化的价值，“科研成果关键的意义，在于服务患者的医疗、健康需求。”在麦济生物，张成海博士带领团队从构建抗体药物筛选平台开始，到稳定细胞株培养、工艺开发，直至启动临床试验。

“国内医药创新正处于前所未有的机遇期，但稳定的市场格局尚未形成，不同定位的团队都可以从中找到适合自己的发展空间。”张成海博士表示。2017年和2018年，麦济生物相继获得华盖资本的天使轮投资，和张江科投、桂林三金的A轮投资，并已经启动B轮融资。

今年7月，国家药品监督管理局药品审评中心受理麦济生物的1类生物药MG-K10人源化单抗注射液临床试验申请（IND）并获得临床默示许可开展临床。这款针对呼吸和免疫类疾病的创新生物药，是麦济生物首款申报临床的生物药。张成海博士希望麦济生物能够基于自主搭建的TEADA抗体发现平台，开发更多满足临床需求的创新药物。

对标过敏药物中的“重磅炸弹”

据张成海博士介绍，公司拳头产品MG010，即前述获批临床的在研药物，是一款靶向IL-4Rα的创新单克隆抗体，首个适应症是中重度哮喘，“目前，这个靶点的有效性已经得到充分证实，成药后在国内拥有巨大市场潜力。”后续，麦济生物还将围绕MG010开发其在特应性皮炎、COPD、过敏性鼻窦炎等适应症上的应用。

IL-4Rα单抗可通过结合 IL-4Rα，同时阻断 IL-4、IL-13 信号通路，后者被认为是哮喘和特应性皮炎等过敏反应的主要驱动因子。在全球范围内，IL-4Rα靶点的已上市或临床后期药物仅有赛诺菲和再生元共同研发开发的Dupilumab（通用名：达必妥)，这也是MG010的对标药物。

Dupilumab于2017年3月获得FDA批准上市，成为首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，上市首年即实现销售额2.47亿美元。据赛诺菲公布的2020年第一季度财报，截至目前，Dupilumab已在全球40多个国家地区获批上市，半年为赛诺菲带来超过20亿欧元的收入，已成为过敏领域的重磅炸弹药物。

Dupilumab上市之后，赛诺菲和再生元仍在持续拓展其适应症，除特应性皮炎外，这款药还获批用于哮喘和伴鼻息肉鼻窦炎，而大疱性天疱疮、支气管肺曲霉病、荨麻疹、慢性阻塞性肺病（COPD）等适应症正在进行III期临床试验，花粉过敏和花生过敏适应症则进入了II期临床试验。目前，Dupilumab已于中国上市，首个适应症为特应性皮炎。

“MG010选择了与Dupilumab差异化的首选适应症。”张成海博士告诉动脉网，在前期研究中，MG010表现出了开发工艺稳定、抗体表达量高、半衰期长的优势。数据显示，MG010具有高效结合IL-4Rα并阻断IL-4/IL-13两个炎性细胞因子的生物学功能。

锚定呼吸疾病用药的蓝海

支气管哮喘作为一种由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一，是仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病。张成海博士介绍说，哮喘的发病机制尚不完全清楚，目前清晰的主要有免疫-炎症反应、神经机制、气道高反应性等几类诱因，“尽管现有药物可以在一定程度上缓解症状，但部分中重度患者缺乏有效药物，是哮喘临床支出的主要资源占用者，也一直是临床上亟待解决的问题。”

在我国，哮喘患者基数大，并且发病率高。2019年，《柳叶刀》杂志发布由王辰院士团队完成的《Prevalence, risk factors, and management of asthma in China》，数据显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，其中男性患病率4.6%，女性患病率3.7%，患者总人数4,570万（男性2,570万，女性2,000万）。另据统计，我国20岁以下人群哮喘患者数量大约为1,000万。

与不断膨胀的患者体量同样棘手的是，国内哮喘患者诊治水平低，中国哮喘死亡率为全球最高。据中国哮喘联盟流行病学2018年调查显示，仅有28.8%的哮喘患者得到诊断，全国哮喘患者控制率为40.5%，完全控制率仅为15.6%。实际上，哮喘已成为我国第二大呼吸道疾病，死亡率达36.7/10万，全球最高。

据了解，在哮喘和迟发型超敏反应模型的临床前研究中，MG010的体内效果显著，同时毒理研究显示在高剂量下也没有明显毒副作用。“MG010的哮喘适应症研究在国内处于领先水平，这意味着其在缺乏较好用药选择的临床环境下，存在巨大市场空间。”张成海博士说，“我们预计在2022年完成哮喘适应症的II期临床试验，并在2024年完成III期临床试验后申请上市。”

渐进的在研产品管线

当被问及创业之初为何没有选择更为热门的肿瘤新药，而是聚焦呼吸、免疫领域的新药研发时，张成海博士的回答是：开发肿瘤新药的团队已经足够多，多我们一个不多，但呼吸、免疫新药开发团队很少，少我们一个可能就少了。这样的自我认知，或许来自于团队深耕生物医药研发多年积累下的对这一领域新药开发的深刻认知。

目前，麦济生物已经拥有独特的TEADA抗体发现平台。据介绍，TEADA抗体发现平台具备低成本、高通量、高效率，高生物活性和高成药性5大技术优势。具体而言，TEADA抗体发现平台通过对最新技术的优化创新，将杂交瘤的筛选通量提高至业内同行的100倍以上，并将抗体发现各环节无缝整合，使筛选得到候选抗体的时间大幅缩减至半年左右。此外，对大多数项目来说，TEADA抗体发现平台能够筛选得到的亲和力级别较高的候选抗体，减少了再进行体外亲和力成熟的过程。

与此同时，麦济生物建立起了一套完善的成药性评估平台，在药物研发的很早期就启动抗体成药性全流程评估，确保筛选得到的候选抗体满足成药性要求。“从一开始就设立严苛的活性和成药性筛选标准，并在极早期就开始进行生物活性的分析，确保候选抗体是在优中选优下得到的。”张成海博士解释道。

基于前述技术平台，麦济生物正在高效建立研发管线。除MG010外，麦济生物的后续产品MG012-014也都专注于呼吸/免疫领域高潜力靶点，将于2020-2022年陆续申报IND，开展临床研究。作为后续产品高潜力、低竞争性的保障，麦济生物往往选择在国外仅得到初步验证，但国内没有团队申报的靶点做进一步开发。

这无疑增加了新药开发的风险，也给团队综合能力带来极大考验。不过正如张成海博士所言，在远没有尘埃落定的创新药竞争格局中，各类团队都可以找到合适的位置，他希望麦济生物的定位是一家具有长期生命力的平台型新药公司。