【NCCN指南】免疫治疗不良反应处理策略第四篇
PD-1/PD-L1免疫治疗是癌症治疗的一把大杀器，已成为除了放疗、化疗、手术治疗、靶向药之外的又一主流药物。
但是免疫治疗不可避免的会出现免疫相关不良反应，包括皮肤不良反应、胃肠不良反应（如腹泻/结肠炎）、肝脏毒性、肺炎、内分泌不良反应等。
目前免疫相关不良反应(irAEs)机制还没有完全探究清楚，但大体是免疫系统对特定器官和组织产生的炎症反应。免疫治疗不良反应毒性出现时间一般为：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性。
这些免疫相关不良反应大部分是可逆的，皮肤和胃肠毒性恢复比较快，内分泌毒性恢复需要的时间更长一些。本文将介绍免疫治疗出现内分泌不良反应时的解决方案。
图注：免疫相关不良反应毒性出现时间
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最常见的免疫相关内分泌不良反应有：高血糖、甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退和甲状腺毒症）、原发性肾上腺功能减退、垂体炎（导致垂体功能减退，如中枢性甲状腺功能减退）等。
血糖检测以空腹血糖为准，若新发高血糖<200mg/dL和/或有Ⅱ型DM病史，但糖尿病酮症酸中毒（DKA，症状可能包括过度口渴、尿频、全身无力、呕吐、神志不清、腹痛、皮肤干燥、口干、心率加快、呼吸有水果气味）的可能性低，则考虑为类固醇相关性高血糖（大剂量皮质类固醇可诱发或加剧高血糖，如有症状和/或持续不受控制，考虑转诊到内分泌科给予恰当的管理）或既往Ⅱ型DM。患者继续免疫治疗；每次给药连续监测血糖；如果需要，改变饮食和生活方式；根据学会指南进行药物治疗；如果患者有症状和/或血糖持续失控，考虑内分泌会诊。
若新发空腹血糖>200mg/dL或随机血糖>250mg/dL或有Ⅱ型DM病史，空腹/随机血糖>250mg/dL，则考虑新发Ⅰ型DM【Ⅰ型DM的发生罕见（1％-2％），但如果不提供胰岛素治疗则可能危及生命。一旦确诊为新的I型DM，管理和监测应由内分泌团队指导】，如果临床体征提示可以按照学会指南治疗，则评估是否存在糖尿病酮症酸中毒（DKA，包括检测血液pH值、基础代谢组套、尿或血清酮体、β羟基丁酸酯）；如果尿或血清酮体/阴离子间隙阳性，检测C肽；考虑抗GAD、抗胰岛细胞抗体检测。
若不存在糖尿病酮症酸中毒，则继续免疫治疗；每次给药连续监测血糖；如果需要，改变饮食和生活方式；根据学会指南进行药物治疗；如果患者有症状和/或葡萄糖持续失控，考虑内分泌会诊。
若存在糖尿病酮症酸中毒，则暂停免疫治疗；住院治疗；内分泌会诊；按照学会指南管理糖尿病酮症酸中毒（包括但不限于：静脉输液±补钾、静脉输注胰岛素、每小时血糖、血清酮、血液pH和阴离子间隙检测）；胰岛素由住院团队和/或内分泌学家指导使用。
无症状/亚临床甲状腺功能减退症，即促甲状腺素（TSH）升高，游离T4正常，则监测促甲状腺素（TSH）、游离T4，每4-6周1次（对于基线甲状腺功能无异常或无症状的患者，如有指征，可将甲状腺功能检测间隔延长到每12-18周），如果TSH升高，则根据TSH水平进行治疗或在4-6周内复查TSH、游离T4。
若TSH升高在4~<10之间，无症状，游离T4正常，则继续免疫治疗，继续监测甲状腺功能（TFT）；若TSH升高(>10)，游离T4正常，则继续免疫治疗，考虑左旋甲状腺素（目标是使TSH达到参考范围或适合某个年龄段的范围）。
若TSH正常或低，游离T4低，则考虑暂停免疫治疗直到不再有症状，或按垂体炎治疗。
促甲状腺激素（TSH）是腺垂体分泌的重要激素，其生理功能是刺激甲状腺细胞的发育、合成与分泌甲状腺激素。TSH的测定最常用于甲状腺功能的评估，也可用于腺垂体功能的测定和下丘脑疾病的诊断。
血清游离T4是由甲状腺滤泡细胞合成后，分泌的一种甲状腺激素。血清游离T4具有高度生物活性，能准确地反映出甲状腺功能的高低。除此之外血清游离T4在促进人体生长发育、新陈代谢上具有重要作用，测定血清游离T4能够观察甲状腺功能的变化，若血清游离T4增高则提示患有甲亢以及相关疾病，降低则提示甲减或者低蛋白血症等。
有临床症状的原发性甲状腺功能减退症，即TSH升高（>10）、游离T4低，通常有临床症状，监测TSH、游离T4，每4-6周1次（对于基线甲状腺功能无异常或无症状的患者，如有指征，可将甲状腺功能检测间隔延长到每12-18周），继续免疫治疗，考虑请内分泌科会诊，补充甲状腺激素，排除伴随肾上腺皮质功能不全。
甲状腺毒症，即确定为TSH抑制，可以是：a）如果游离T4正常，则为亚临床性；b）如果游离T4高，则为临床性。TSH抑制大多是由于一过性或进行性无痛性甲状腺炎所致。TSH低或抑制伴游离T4/总T3高，考虑检测甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体和促甲状腺激素受体抗体（TRAb），如果有症状，考虑请内分泌科会诊。如果无症状，继续免疫治疗；根据症状需要考虑普萘洛尔（根据需要每4-6小时10-20mg）或阿替洛尔或美托洛尔治疗，直至甲状腺毒症消失；在4-6周内复查甲状腺功能；如果解决，则不进一步治疗，如果仍然有TSH抑制、游离T4/总T3高，则4~24小时内进行碘123甲状腺摄取/扫描以确定是否为甲状腺功能亢进和Graves病；甲状腺功能亢进常发展为甲状腺功能减退，若TSH升高>10，则开始左旋甲状腺素治疗。
原发性肾上腺功能不全表现为早晨皮质醇低（<5）伴促肾上腺皮质激素（ACTH）高（>参考范围）有或者没有电解质异常和症状。其他异常：低血压、体位性低血压、低钠血症和高钾血症。评估皮质醇水平（AM）；全面的代谢组套（Na、K、CO2、葡萄糖）、肾素水平检查。
进行内分泌科会诊，术前或任何操作前进行内分泌评估；暂停免疫治疗；在其他激素替代之前先开始使用皮质类固醇，以避免肾上腺危象；类固醇替代疗法：氢化可的松早晨20mg、下午10mg，然后根据症状缓慢滴定剂量或泼尼松起始剂量7.5mg或10mg，然后酌情减至每日5mg联合氟氢可的松起始剂量隔日0.1mg；然后根据血压、症状、下肢水肿和实验室结果上调或下调；如果血流动力学不稳定，则住院治疗并启动大剂量/应激剂量的类固醇；症状严重（低血压）的患者可能需要额外的液体（如，生理盐水通常>2L）；对氢化可的松应急剂量的感染、创伤等进行患者教育。
中枢性甲状腺功能减退症即TSH低或抑制伴有不适当的游离T4低。评估皮质醇（AM）、 FSH、LH、TSH、游离T4、DHEA-S；女性检测雌二醇；男性检测睾酮；如果证实中枢性甲状腺/肾上腺功能不全，则考虑垂体MRI，考虑暂停免疫治疗直到不再有症状；按垂体炎治疗。
垂体炎可能出现头痛、畏光、头晕、恶心/呕吐、发热、厌食、视野缺口（盲区）或重度疲劳等急性症状。检测可能显示低ACTH、低AM皮质醇、低Na、低K、低睾酮 和DHEA-S。非急性症状可能包括疲劳和体重减轻。
评估皮质醇（AM）、 FSH、LH、TSH、游离T4、睾酮（男性）、雌激素（绝经前女性），如有症状，脑+垂体/鞍切MRI±增强扫描。考虑请内分泌科会诊；暂停免疫治疗直至急性症状消失；如果有症状，接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天治疗；有指征时使用激素替代疗法；对氢化可的松应急剂量的感染、创伤等进行患者教育。
FSH，即卵泡刺激素，是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种激素，成分为糖蛋白。卵泡刺激素调控人体的发育、生长、青春期性成熟、以及生殖相关的一系列生理过程，刺激生殖细胞的成熟。
血清黄体生成素（LH）这是脑垂体分泌的重要促性腺激素，可以促进性腺、肾上腺分泌雄性激素和雌性激素。女性黄体生成素参与促卵泡激素的促排卵、促进雌激素、孕激素的形成和分泌;男性黄体生成素促进睾丸合成、分泌雄激素。
参考资料：
《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》
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