无进展生存期翻倍！乳腺癌一线治疗药物：全球首款CDK4/6抑制剂帕博西尼
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2015年，中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例。晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10例患者就有1例被确诊为晚期，而且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌。
晚期乳腺癌患者的总体中位生存期仅有2-3年，5年生存率仅约20%。我国的乳腺癌预防相较于欧美国家处于较低水平，乳腺癌患者早期发现率相对较低，很多患者就诊时肿块偏大，适合保乳术治疗的比例相对较低。
乳腺癌的早诊早治意义重大，若在乳腺癌的早期发现，患者的五年生存率可达90%以上，II期和III期乳腺癌患者10年生存率也能达到70%。
2015年2月3日通过美国FDA批准帕博西尼上市，用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌的成年患者。
2018年7月31日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准国内首款CDK4/6抑制剂帕博西尼上市，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
商品名：IBRANCE（爱博新）
通用名：palbociclib（哌柏西利，又译为帕博西尼）
靶点：CDK4/6
厂家：辉瑞
规格：125mg、100mg、75mg
美国获批：2015年2月
中国获批：2018年7月
获批适应症：乳腺癌
推荐剂量：每日一次，每次125mg，服用21天，停7天
价格：75mg*21，约20155元，100mg*21，约25121元，125mg*21，约29800元
帕博西尼是一种周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4和6的抑制剂。在体外，帕博西尼通过阻止细胞从细胞周期的G1期进入S期来减少雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞系的增殖。
帕博西尼联合来曲唑
临床数据
研究1 (PALOMA-2)是一项国际、随机、双盲、平行组、多中心的研究，研究对象是之前没有接受过系统性治疗ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。
共有666名患者入组，随机分成两组，分别接受帕博西尼（每日一次，每次125 mg，连续21天，休息7天）+来曲唑和安慰剂+来曲唑治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验的主要疗效指标是研究者评估的无进展生存期(PFS)。
入组患者的人群特征为：中位年龄62岁；78%的患者为白人；东部肿瘤合作组(ECOG)评分为0或1(98%)；48%的患者接受了化疗；56%的患者在诊断为晚期乳腺癌之前在新辅助或辅助治疗环境中接受了抗激素治疗；97%的患者患有转移性疾病；23%的患者只有骨转移，49%的患者有内脏转移。
试验结果表明，两组患者（帕博西尼+来曲唑 VS 安慰剂+来曲唑）的中位PFS为24.8个月 VS 14.5个月，ORR为55.3% VS 44.4%。
亚洲数据
上述III期临床研究（PALOMA-2）的亚洲患者亚组在既往未接受系统疗法的雌激素受体阳性（ER+）、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中开展。
该亚组的数据显示，与来曲唑+安慰剂相比，帕博西尼+来曲唑组合疗法使患者无进展生存期（PFS）延长了超过11个月，并且在这一患者亚组中的中位PFS超过了2年。两组的中位PFS为25.7个月 VS 13.9个月，也就是说帕博西尼联合来曲唑可使乳腺癌患者无进展生存期延长近一倍，数据具有统计学显著差异。
不良反应
帕博西尼+来曲唑组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（80%）、感染（60%）、白血球减少症（39%）、疲劳（37%）、恶心（35%）、脱发（33%）、口腔炎（30%）、腹泻（26%）、贫血（24%）、皮疹（18%）、衰弱（17%）、血小板减少症（16%）、呕吐（16%）……
帕博西尼+来曲唑组最常见的3级不良反应有：嗜中性白血球减少症（56%）、白血球减少症（24%）、感染（6%）、贫血（5%）、疲劳（2%）、衰弱（2%）、血小板减少症（1%）、食欲下降（1%）、口腔炎（1%）、腹泻（1%）、呕吐（1%）、皮疹（1%）……
帕博西尼+来曲唑组最常见的4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（10%）、白血球减少症（1%）、感染（1%）、贫血（<1%）、血小板减少症（<1%）。
帕博西尼+来曲唑组最常见的实验室异常数据有：白细胞减少（97%）、中性粒细胞减少（95%）、贫血（78%）、血小板减少（63%）、天冬氨酸转氨酶增加（52%）、丙氨酸转氨酶增加（43%）。
帕博西尼+来曲唑组最常见的3级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（56%）、白细胞减少（35%）、贫血（6%）、天冬氨酸转氨酶增加（3%）、丙氨酸转氨酶增加（2%）、血小板减少（1%）。
帕博西尼+来曲唑组最常见的4级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（12%）、白细胞减少（1%）、血小板减少（1%）、丙氨酸转氨酶增加（<1%）。
帕博西尼联合氟维司群
临床数据
研究2 (PALOMA-3)是一项国际、随机、双盲、平行组、多中心的研究，研究对象是HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。
共有521名绝经前/绝经后的妇女被随机分为两组，分别接受帕博西尼（每日一次，每次125 mg，连续21天，休息7天）+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验的主要疗效指标是研究者评估的无进展生存期(PFS)。
入组患者的人群特征为：中位年龄57岁；74%的患者为白人；所有患者的ECOG评分均为0或1；80%为绝经后患者；所有患者都曾接受过系统治疗，75%的患者曾接受过化疗，25%的患者之前没有接受过转移性疾病的治疗；60%的患者有内脏转移，23%的患者只有骨转移。
试验结果表明，两组患者（帕博西尼+氟维司群 VS 安慰剂+氟维司群）PFS为9.5个月 VS 4.6个月，ORR为24.6% VS 10.9%，中位OS为34.9个月 VS 28个月。
不良反应
帕博西尼+氟维司群组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（83%）、白血球减少症（53%）、感染（47%）、疲劳（41%）、恶心（34%）、贫血（30%）、口腔炎（28%）、腹泻（24%）、血小板减少（23%）、呕吐（19%）、脱发（18%）、皮疹（17%）、食欲下降（16%）、发热（13%）。
帕博西尼+氟维司群组最常见的3级不良反应有：嗜中性白血球减少症（55%）、白血球减少症（30%）、贫血（4%）、感染（3%）、血小板减少（2%）、疲劳（2%）、食欲下降（1%）、口腔炎（1%）、呕吐（1%）、皮疹（1%）……
帕博西尼+氟维司群组最常见的4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（11%）、感染（1%）、白血球减少症（1%）、血小板减少（1%）。
帕博西尼+氟维司群组最常见的实验室异常数据有：白细胞减少（99%）、中性粒细胞减少（96%）、贫血（78%）、血小板减少（62%）、天冬氨酸转氨酶增加（43%）、丙氨酸转氨酶增加（36%）。
帕博西尼+氟维司群组最常见的3级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（56%）、白细胞减少（45%）、天冬氨酸转氨酶增加（4%）、贫血（3%）、血小板减少（2%）、丙氨酸转氨酶增加（2%）。
帕博西尼+氟维司群组最常见的4级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（11%）、白细胞减少（1%）、血小板减少（1%）。
警告注意事项
在研究1和研究2中，嗜中性白血球减少是最常见的不良反应，发生率分别为80%和83%。研究1中66%接受帕博西尼+来曲唑治疗的患者有3级嗜中性白血球减少，研究2中66%接受帕博西尼+氟维司群治疗的患者有3级嗜中性白血球减少。在研究1和2中，任何等级的嗜中性白血球减少症首次发作的中位时间为15天，而3级嗜中性白血球减少症的中位持续时间为7天。
在使用周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂治疗的患者中可发生严重的、危及生命的或致命的间质性肺病(ILD)和/或肺炎。在临床试验中(PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3)，接受帕博西尼治疗的患者中有1%的人患有任何级别的ILD/肺炎，0.1%的人患有3级或4级ILD/肺炎，没有致命病例报告。
根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇接受帕博西尼时可导致胎儿伤害。建议孕妇注意对胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在服用帕博西尼期间和最后一次服用后至少3周内使用有效的避孕措施。
参考资料：
https://www.ibrance.com
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