2020 WCLC：EGFR罕见突变NSCLC口头报告抢先看
由国际肺癌研究协会举办的2020年世界肺癌大会（2020 IASLC WCLC）将于1月28~31日隆重召开，受COVID-19疫情影响，本次大会以全球虚拟会议的形式在线上召开。本次大会上，EGFR罕见突变非小细胞肺癌（NSCLC）的进展可谓亮点纷呈。【肿瘤资讯】带您抢先一览。
【OA04.03】Mobocertinib（TAK-788）用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC：来自EXCLAIM研究和汇总的接受过含铂方案化疗人群的结果
Mobocertinib是一款first-in-class小分子EGFR/HER2抑制剂，用于靶向治疗EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20ins）NSCLC。本次大会公布的是自于Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM研究（NCT02716116）扩展队列的初步结果，以及在该研究中剂量递增/扩展部分接受过含铂方案化疗的EGFR 20ins突变NSCLC的结果。
EXCLAIM研究共纳入96例患者，接受Mobocertinib（160mg，QD）治疗，经独立评审委员会（IRC）评估，确认的客观缓解率（ORR）为23%（22/96），经研究者评估，确认的ORR为32%（31/96）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；中位无进展生存（PFS）为7.3个月。
在接受过含铂方案化疗的114例患者中，确认的ORR，IRC评估为26%（30/114），研究者评估为35%（40/114）。中位PFS为7.3个月，12个月PFS率为33%。
表1. Mobocertinib疗效数据
并且，在所有预设的亚组中，包括亚裔/非亚裔患者和基线时有/无稳定脑转移的患者中，均观察到疗效。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（22％）、贫血（5％）和呼吸困难（5％）。19例患者（17%）因不良事件（AE）停药，最常见的原因是腹泻（4％）和恶心（4％）。
本项研究的结果显示，Mobocertinib在先前接受过含铂方案化疗的EGFR 20ins NSCLC患者中显示出有意义的临床获益，同时安全性可控。
【OA04.04】Amivantamab（JNJ-372）用于铂类化疗经治的EGFR 20ins NSCLC的研究更新结果报道
目前，EGFR 20ins NSCLC尚无相应的靶向治疗方案获批。这类患者的标准一线治疗依旧是以铂类为基础的化疗，但是，后续的治疗选择尚不明确。针对铂类化疗经治的EGFR 20ins NSCLC，本次大会将报道使用具备免疫细胞导向活性的新型全人EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372）治疗的CHRYSALIS研究（NCT02609776）20ins队列的更新结果。
通过剂量递增试验，确定了Amivantamab的Ⅱ期临床试验的推荐剂量（RP2D）为1050mg（≥80kg患者的RP2D为1400mg）。在剂量扩展阶段，评估了Amivantamab治疗EGFR和MET突变型NSCLC的安全性和有效性。数据截至2020年6月8日。结果显示，铂类化疗经治队列（n=81）中，49%为亚裔患者，中位既往治疗线数为2，中位随访时间为6.5个月。研究者评估的ORR为36%（29/81），所有缓解的患者均达到部分缓解（PR），临床获益率（≥PR或疾病稳定≥11周）为73%（59/81）。中位DOR为6.8个月，仍然缓解的患者比例为18/29（最长DOR达16个月以上）。中位PFS为8.3个月，中位总生存时间（OS）为22.8个月。Ⅰ期研究中接受Amivantamab单药RP2D剂量治疗的所有患者（n=258），最常见的AE是皮疹（78%）、输液相关反应（65%）和甲沟炎（40%）。EGFR相关的AE为口腔炎（19%）、瘙痒（19%）和腹泻（11%）。39%的患者出现了≥3级AE，14%与治疗相关，导致减量和停药的治疗相关AE发生率分别为10%和3%。没有报道与治疗相关的死亡。
总体而言，Amivantamab对于铂类化疗经治的的EGFR 20ins NSCLC患者具有良好的疗效和持久的缓解，并且，在超过250例接受Amivantamab单药RP2D剂量治疗的患者中显示出可控的安全性。另外，一项评估Amivantamab联合化疗一线治疗的Ⅲ期PAPILLON研究正在计划阶段。
【OA04.05】Trastuzumab Deruxtecan治疗HER2过表达的转移性NSCLC：DESTINY-Lung01研究中期分析报道
Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）是一种新型的抗体药物偶联物，由HER2抗体、可切割的基于四肽的连接剂和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）是一项正在进行的多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估T-DXd在HER2过表达（经中心实验室确认的IHC 2+或3+）或HER2激活突变的不可切除和／或转移性非鳞NSCLC的活性。本次报道的是DESTINY-Lung01研究HER2过表达队列的中期分析结果。
截至2020年5月31日，共有49例患者入组，其中，34.7%的患者合并中枢神经系统转移，79.6%的患者（n=39）为HER2 IHC 2+，20.4%的患者（n=10）为HER2 IHC 3+。91.8%的患者既往接受过铂类化疗，73.5%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗，中位既往治疗线数为3。所有入组的患者使用T-DXd 6.4mg/kg，每3周治疗一次，中位治疗时间为18周，22.4%的患者仍然在继续接受治疗。经IRC审查，确认的ORR为24.5%，包括1例完全缓解（CR）和11例PR，IHC 2+的ORR为25.6%，IHC 3+的ORR为20.0%。中位DOR时间为6.0个月，疾病控制率（DCR）为69.4%，预估的中位PFS为5.4个月。
所有患者均出现≥1个治疗期间不良事件（TEAE），最常见的任何级别TEAE包括：恶心（59.2%）、食欲减退（38.8%）和乏力（32.7%）。≥3级TEAE在73.5%的患者中报道（55.1%与药物相关），最常见的是中性粒细胞计数减少（20.4%）和乏力（10.2%）。经IRC判定，8例患者（16.3%）出现药物相关的间质性肺炎（ILD），其中2例为1级，3例为2级，3例为5级）。TEAE导致26例患者（53.1%）患者剂量中断，17例患者（34.7%）的药物减量，11例患者（22.4%）停药。
在DESTINY-Lung01研究的中期分析中，初步证实T-DXd在HER2过表达的NSCLC患者中具备抗肿瘤活性，且安全性可控。不过，在不良反应中，ILD是已知的严重风险，需要进行主动监测和护理。目前，评估T-DXd 5.4mg/kg在HER2过表达的NSCLC患者的另一个队列已经开放招募，以进一步了解T-DXd在这类患者中的安全性和有效性。
【OA04.06】Neratinib治疗EGFR-TKI经治的EGFR 18外显子突变NSCLC：SUMMIT篮子试验初步结果
EGFR 18外显子突变属于EGFR突变家族中的罕见突变，仅占EGFR突变的3%~5%。临床前研究显示，与其他获批的第一/二代EGFR-TKI相比，EGFR 18外显子突变（G719X）NSCLC对不可逆的泛HER TKI Neratinib高度敏感。现报道来自Ⅱ期SUMMIT篮子试验中，Neratinib单药治疗EGFR 18外显子突变NSCLC队列的疗效和安全性。
研究共入组了11例未经治疗或EGFR-TKI经治的EGFR 18外显子突变NSCLC患者。入组患者每日口服Neratinib 240mg进行治疗。中位既往治疗线数为2，患者入组前所接受过的治疗分别为：第一／二代EGFR-TKI（91%），化疗（55%），免疫治疗（27%）。11例患者中，3例患者为单纯G719X突变，1例患者为EGFR 18外显子框内突变（E709delinsD），剩下的7例患者为G719X突变合并1种以上的EGFR共突变（E709X、S768I、T790M）。EGFR-TKI经治患者的疗效结果见表1。安全性方面，腹泻是最常见的AE，但严重程度低于既往报道水平（1级4例；2级1例；无3级及以上腹泻），无肺炎AE报道。
表2. 经EGFR-TKI治疗患者的疗效结果
对于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR 18外显子突变NSCLC患者，Neratinib显示出有意义的活性，因为这类患者一旦EGFR-TKI治疗失败后几乎没有有效的治疗选择。对于EGFR-TKI难治性患者，本研究中Neratinib的ORR和中位PFS优于文献报道的其他EGFR-TKI数据。目前正在对Neratinib治疗NSCLC和EGFR罕见突变NSCLC进行进一步评估。
1. Caicun Zhou, et al. Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions:Results From EXCLAIM and Pooled Platinum-Pretreated Patient Populations[EB/OL]. WCLC 2020, abstract OA04.03.
2. Joshua K. Sabari, et al. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer[EB/OL]. WCLC 2020, abstract OA04.04.
3. Kazuhiko Nakagawa, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Interim Results of DESTINY-Lung01[EB/OL]. WCLC 2020, abstract OA04.05.
4. Valentina Boni, et al. Neratinib in Pretreated EGFR Exon 18-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Initial Findings From the SUMMIT Basket Trial[EB/OL]. WCLC 2020, abstract OA04.06.
排版编辑：MJ