Nature | 显微细胞图谱发现肠癌细胞对周围细胞的作用
撰文：骄阳似我
IF：42.778
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亮点：
1. 携带促癌突变基因的肠干细胞可以通过激活BMP信号和抑制WNT信号分泌特定因子来驱动周围野生型干细胞的分化。
2. Apc、Notum等基因在正常野生型细胞中会抑制WNT信号通路，但不影响恶性突变细胞，使用氯化锂或NOTUM抑制剂激活WNT途径，平衡野生型肠细胞与突变型肠细胞之间的竞争，减少由Apc突变介导的肠癌的形成，将有可能成为一种新的抗癌疗法。
科学家数十年的研究揭示了基因突变是如何促成细胞的恶性转化以及肿瘤的形成。近年来，研究者越来越认识到突变细胞周围的环境对突变后细胞生化性质具有重大影响。然而，恶性突变细胞与其相邻野生型细胞之间相互作用的影响以及通过这些相互作用，恶性细胞如何塑造周围环境以发挥自身优势目前还不太了解。近期，Yum、Van Neerven和Flanagan等人在Nature杂志上发表了一篇名为“Cancer cells build a bad neighbourhood in the gut”的文章，阐述了癌细胞及其邻近细胞在肠道中的相互影响。
为了研究具有促癌突变的细胞与其天然环境中的邻近细胞之间的相互作用，Yum等人开发了一种基于显微镜的方法，使用多色系统监测小鼠的细胞谱系。这使作者能够追踪在肠道干细胞中表达的与癌症相关的关键基因Kras和Pik3ca，并评估与其相邻的野生型干细胞。作者报告说携带促癌突变基因的肠干细胞的存在增加了周围野生型细胞的分化速率。引起这一结果的原因是突变干细胞通过激活BMP信号和抑制WNT信号分泌特定因子来驱动周围野生型干细胞的分化。图1：突变干细胞分泌激活BMP信号通路并抑制WNT信号通路的分子，这些分子促进干细胞分化并主要影响正常干细胞。
此外，Yum等人发现，围绕干细胞周围的结构细胞（称为基质细胞），通常促进干细胞维持其干性；如果存在突变干细胞，反而增强了它们的促分化因子的分泌。这导致维持肠干细胞的支持性环境较差。无论干细胞是否具有促癌突变，这些分泌因子都能促进分化。至关重要的是，具有突变的细胞比没有突变的细胞受影响更小，这使突变干细胞具有竞争优势。
β-catenin是WNT信号通路的关键调控因子，Apc的突变可以破坏β-catenin，引发结肠癌。Van Neerven和Flanagan等人发现，抑制Wnt途径的几个基因，特别是基因Notum，在具有Apc突变的细胞中比在野生型细胞中表现出更高的表达。野生型干细胞与具有突变Apc的干细胞一起培养，或者用Apc突变干细胞使用过的培养基来培养野生型干细胞，其类器官形成和生长速率比野生型干细胞慢。该结果支持以下假设：具有Apc突变的细胞通过分泌可扩散因子对野生型干细胞产生不利影响。NOTUM蛋白是WNT信号传导的分泌抑制剂，Van Neerven和Flanagan等人发现其可以抑制干细胞的干性。NOTUM介导的WNT途径抑制仅在Van Neerven，Flanagan及其各自同事检查的野生型细胞中观察到，而在突变细胞中未观察到。这是因为Apc突变激活NOTUM作用位点下游的WNT途径-具有Apc突变的细胞分泌NOTUM不影响突变细胞本身，但对野生型细胞具有负面影响。因此，具有Apc突变的细胞不仅通过驱动它们的邻居分化，而且它们自身还被保护免受NOTUM介导的不利影响。使用氯化锂或NOTUM抑制剂等分子激活WNT途径，从而平衡野生型肠细胞与具有突变型Apc的肠细胞之间的竞争，减少由突变Apc介导的小鼠肠中的癌症形成，将有可能成为一种新的抗癌疗法。
教授介绍：
James DeGregori, PhD
DeGregori博士是科罗拉多大学生物化学和分子遗传学教授（1997-至今）兼癌症中心副主任。他于1987年获得德克萨斯大学奥斯汀分校微生物学学士学位，1993年获得剑桥麻省理工学院生物学博士学位，1993年至1997年在杜克大学开展博士后研究工作。他的实验室旨在了解衰老和其它致癌条件促进癌症演变的过程，研究衰老动力学和肿瘤抑制在动物身上的演变方式，制定与衰老相关的癌症风险并改善癌症疗效的干预措施。
除此之外，实验室里的其他研究都致力于开发新的治疗策略来治疗白血病。James DeGregori使用RNA干扰（RNAi）和CRISPR进行全基因组功能缺失筛查，以确定其抑制作用将与当前靶向治疗协同消除白血病细胞的基因。这些研究可能会为目前的治疗方法找到佐剂，从而更有效地治疗甚至可能治愈白血病。
参考文献：
Cancer cells build a bad neighbourhood in the gut