为何血小板减少？诊断为急性肺血栓栓塞症，治疗成功后却仍有质疑
摘要
本例患者，29岁女性，以「咳嗽、咳痰、胸痛伴发热2天」为主诉于2020年10月12日入我院。入院时血小板计数 54*10^9/L，复查血小板计数 53*10^9/L，肺动脉增强CT（CTPA）确诊为急性PTE，给予普通肝素（UFH）泵入抗凝治疗，同时监测APTT及血小板，治疗过程中无肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生。治疗10天，肺动脉血栓消失，治疗效果佳。该患PTE风险因素可能与口服避孕药物、血小板减少以及感染等综合因素有关，个性化抗凝及对症治疗是该患获得治愈的重要原因。
病史
29岁女性，未婚，以「咳嗽、咳痰、胸痛伴发热2天」为主诉于2020年10月12日入我院。患者2天前劳累、感冒后出现咽痛、咳嗽，夜内咳嗽明显，咳少许黄痰，伴有胸痛，呼吸及平卧时明显，同时伴有呼吸费力，自觉发热，体温未测，无明显畏寒及寒战，伴有周身乏力，关节酸痛，于家中口服「阿莫西林、布洛芬」，症状未见明显缓解，为求进一步诊治入我院急诊。急诊完善相关检查，血常规：白细胞21.6*10^9/L，中性粒细胞计数 17.32*10^9/L，中性粒细胞百分比80.3%，淋巴细胞百分比12.8%，血小板计数 54*10^9/L，HB 122g/L，CRP：82.23mg/L，肺CT：双肺炎性改变，双侧胸腔积液(图1A-C)，排除「新型冠状病毒肺炎」后，急诊以「社区获得性肺炎」收入我科。病来患者一般状态尚可，无咯血，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无头晕头迷，饮食睡眠差，二便正常。
既往史：平素体质良好，月经周期不规则，2020年7月于沈阳市某三甲医院诊断多囊卵巢综合征，口服二甲双胍缓释片及孕酮（达英-35）治疗，口服1个月后换用中药治疗（具体成分患者不清）。2014年体检时发现血小板减少，最低值不详，未系统诊治，未行骨髓穿刺明确病因。近30天内未用过抗凝药。否认吸烟、饮酒等不良嗜好。否认肝炎、结核等其他疾病病史。否认血栓家族史。
入院查体：神志清，营养良好，T 36.4℃，P 97次/分，RR18次/分，BP 124/74mmHg，口唇无发绀，双肺底可及少量湿啰音，心率97次/分，心律不齐，腹软无压痛，双下肢无浮肿。入院后ECG：窦性心律不齐，T波倒置（III,aVF,V1,V2），血气分析(吸氧1L/min)：PO2 90mmHg，PCO2 32.8mmHg，D-2聚体：16.10mg/L，FDP 50.1 mg/L，CRP复查值137.83mg/L，PCT<0.05ng/ml。入院初步诊断：社区获得性肺炎，肺炎旁胸腔积液，血小板减少症，多囊卵巢综合征。入院肺CT如下图（图1A-C）。
图1：左A（上叶），中B（中叶），右C（下叶）
入院后给予头孢地嗪抗感染治疗，但患者D-2聚体明显升高（16.10mg/L），原因是什么？此患女性，非妊娠状态，无手术创伤，无心梗脑梗，亦非重症感染， D-2聚体明显升高不能除外急性肺血栓栓塞症（PTE）。根据PTE临床可能性评分表（修订版Geneva评分），2分=低度可能，建议患者行肺动脉增强CT以明确是否有PTE的可能性。当日完善肺动脉增强CT，结果显示：双肺分支动脉多发栓塞，双侧胸腔积液（图2A-F）。
图2（A-F）
确定诊断：急性肺血栓栓塞症，低危组，社区获得性肺炎，肺炎旁胸腔积液，血小板减少症，多囊卵巢综合征。
根据2018肺血栓栓塞症诊疗指南：危险分层为低危（患者心脏彩超：肺动脉瓣、二尖瓣少量返流，BNP、肌钙蛋白I正常），启动抗凝治疗。
因患者入院时就存在血小板减少，启动抗凝时需要明确导致血小板减少的原因。血小板减少存在两种因素：原发性因素（ITP、MDS 等血液系统疾病），继发性因素（抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等）。再次复查血常规，结果回报：白细胞20.2*10^9/L，中性粒细胞计数 15.79*10^9/L，中性粒细胞百分比78.4%，血小板计数 53*10^9/L。血小板仍较低，考虑到普通肝素（UFH）半衰期较短，且有鱼精蛋白拮抗，抗凝药物暂选择普通肝素抗凝。2020年10月13日给予普通肝素泵入，在开始治疗的24h内每4-6小时监测APTT，根据APTT调整剂量，使APTT在24h内达标，维持于正常值的1.5-2.5倍。同时密切观察有无HIT的出现以致血小板的进一步下降。随着肝素治疗的进程，APTT逐渐达标，如图3。在此治疗过程中，密切监测血小板变化，不降反升，如图4。肝素治疗第9天，血小板稳定在109*10^9/L左右，停用肝素泵入，改磺达肝癸钠7.5毫克日一次皮下注射。治疗过程中，D-2聚体逐渐下降（如图5）。
图3：APTT走势图
图4：血小板走势图
图5：D-2聚体走势图
2020.10.23患者复查肺动脉增强CT：双肺动脉未见异常，双肺炎性改变，双侧胸腔积液(图6A-F)。患者无任何不适，继续应用磺达肝癸钠抗凝治疗，同时继续静点头孢地嗪抗感染。10.24日复查血常规：白细胞正常（8.0*10^9/L），中性粒细胞计数正常（4.63*10^9/L），血小板134*10^9/L，凝血功能：APTT 28.9s。CRP 正常（2.95mg/L），PCT正常（<0.05ng/ml）。10.27日复查血常规：血小板137*10^9/L，凝血功能：APTT 27.4s正常。患者出院，出院后口服拜瑞妥，10毫克日两次口服，二甲双胍缓释片（格华止），0.5克日一次口服。
图6（A-F）
11.26日患者出院后1个月，于我院随访，复查血常规：血小板151*10^9/L，正常。凝血：APTT 28.6s，正常。双肺CT：双肺下叶陈旧性病变，较前明显吸收。
在此治疗过程中，因患者存在多囊卵巢综合征（PCOS）及胰岛功能异常，相关科室会诊，内分泌科会诊：诊断多囊卵巢综合征，胰岛功能异常，完善胰岛功能，空腹血糖、C肽、胰岛素，餐后1h、2h血糖、C肽、胰岛素，建议继续口服格华止治疗。妇科会诊：建议停用达英-35。
PCOS的一个重要特征是胰岛素抵抗，导致代偿性高胰岛素血症，以便维持正常糖耐量。在年轻的PCOS妇女中，高胰岛素血症是糖耐量异常和后期心脏疾患的主要危险因素。因此建议该患使用胰岛素增敏药物：二甲双胍缓释片。
关于PTE的求因：风湿三项、ANA谱、ANCA系列正常，抗心磷脂抗体正常，同型半胱氨酸正常，BNP、肌钙蛋白I正常，抗凝血酶III、PC、PS正常（上级医院化验），双下肢静脉彩超正常，肝功肾功、血糖、血脂均正常，乙肝、艾滋、梅毒均正常，甲功正常。PTE风险因素可能与患者口服避孕药物（孕酮达英-35）、血小板减少以及感染等综合因素有关。达英-35药物说明书明确提到，不良反应：所有使用该药的女性静脉和动脉血栓的风险增加，最常见静脉血栓栓塞症，其次动脉血栓栓塞症。而血小板减少以及感染等其他因素在患者口服达英-35造成血液高凝状态的基础上又加剧了PTE的发生。
因患者存在血小板减少，为进一步除外有无血液系统疾病，2020.10.14于上级医院血液科就诊（家属携带相关检查），完善血小板相关检查，血小板聚集AA57.2%（正常值大于50%）。因AA正常，建议患者随访、定期监测，必要时完善骨髓穿刺。
讨论
此病例以急性肺部感染症状出现，在诊疗过程中发现用感染无法解释的D-2聚体增高和血小板减少的生物学现象，经肺动脉增强CT，明确诊断为急性肺血栓栓塞症，治疗成功。就该病例而言，还需要质疑：
1、该患既往曾有血小板减少，具体数值不清，本次入院时血小板低下，原因是什么？
血小板减少症不仅是一种出血性疾病，同时也是一种血栓前疾病。该患血小板减少是否与PTE患者早期血小板减少有关？还是其他因素所致？需要明确原因。新版PTE指南推荐[1]，对于合并血小板减少的PTE患者，建议积极筛查血小板减少的病因[2]。正常人群血小板计数范围因年龄、性别和种族而异。2020年《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》[3] 建议将血小板计数<100*10^9/L作为中国人群血小板减少症的判定标准。血小板减少常见病因有以下几个方面，原发性因素包括ITP、MDS 等血液系统疾病，继发性因素包括抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等。PTE患者早期血小板可有下降趋势，其发生机制目前尚未十分明确，这时临床需要抗凝治疗。
《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》指出，血小板参与机体对病原体的防御过程，自身消耗增加可能是感染性疾病导致血小板减少症的主要机制。(证据水平:III~IV;推荐等级:B)。可以引起血小板下降的常见细菌包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等[4]。血小板通过多种途径参与了感染性病原体的防御过程，如自身吞噬作用，产生活性氧直接杀伤作用，以及促炎反应等作用。在此过程中，血小板自身消耗增加、生成减少以及免疫损伤等因素共同导致血小板数量减少[5]。
该患此次入院血小板减少原因考虑可能与细菌感染相关，但同时不能除外血液系统原发疾病基础上合并细菌感染，也不能除外PTE患者早期的血小板减少。抗感染、抗凝治疗后，血小板逐渐上升至正常，虽患者既往曾有血小板减少，但具体数值不清，是否<100*10^9/L亦不清楚，需继续随访、监测，同时建议患者于上级医院行骨髓穿刺，明确有无造血功能障碍等血液系统原发疾病。
2、对于血小板减少患者，如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间？
临床上对于血小板减少症合并VTE患者，急性期治疗过程中为降低HIT发生率、降低出血风险及监测方便性，一般使用低分子肝素（LMWH），而避免普通肝素（UFH）抗凝。此病例抗凝治疗应用了UFH，是考虑到UFH半衰期较短，抗凝易于监测，且鱼精蛋白可以快速逆转其作用。应用过程中，密切监测血小板，每日进行血小板检测。
此患者抗凝、抗感染过程中，血小板逐渐上升，并无下降，无HIT发生。PTE患者合并血小板减少是否一定不能应用UFH抗凝，可具体情况具体分析，临床上更倾向于避免应用肝素类抗凝药。应用UFH抗凝过程中若出现血小板的持续减少，首先应考虑为药物所致，即肝素诱导的血小板减少症（HIT）。可查HIT抗体，HIT疑诊患者可行4T评分。一旦怀疑HIT，则应立即停用肝素，且禁输血小板治疗，必要时予直接凝血酶抑制剂治疗。对于血小板减少患者如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间，目前尚无统一指南指导临床。是否一定不能应用UFH抗凝，通过此病例，主要还看血小板减少的具体数值，同时结合临床情况，制定相应的抗凝方案。对于肺栓塞合并中重度血小板减少的患者，需谨慎评估出血、血栓再发风险后，制定相对低风险抗栓方案，抗凝治疗相对安全，溶栓治疗可能存在高出血风险。因此，个性化抗凝及对症治疗是此类患者治疗的关键。
考虑到磺达肝癸钠不会影响血小板，停用肝素后，给予其皮下注射抗凝治疗。磺达肝癸钠为选择性Xa因子抑制剂，通过与抗凝血酶特异性结合，介导对Xa因子的抑制作用。磺达肝癸钠不和HIT抗体发生交叉反应，目前没有证据表明磺达肝癸钠可以诱发HIT。且研究已证实，磺达肝癸钠与低分子肝素疗效相似。2004年，Büller等发表了一项多中心随机双盲试验结果，在154个中心纳入2,205例深静脉血栓患者，结果表明磺达肝癸钠和依诺肝素的安全性和有效性相似。
该患PTE低危组，治疗效果佳。抗凝疗程暂定3个月，注意复查血常规、凝血功能、肺部CT。
参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志，2018，98(14):1060-1087．DOI:
10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.14.007.
[2]张竹，王增慧，高倩.2018版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》解读之四：特殊情况下肺血栓栓塞症的处理.
[3] 中华医学会内科学分会.王建祥,张奉春, 刘晓清, 唐承薇, 陈良安, 韩英.中国成人血小板减少症诊疗专家共识, 中华内科杂志 2020 年7月第 59 卷第7期 Chin J Intern Med，July 2020, Vol. 59, No. 7.
[4] Johansson D, Rasmussen M, Inghammar M. Thrombocytopenia in bacteraemia and association with bacterial species[J]. Epidemiol Infect, 2018, 146(10): 13121317. DOI: 10.1017/S0950268818001206.
[5] Hottz ED, Bozza FA, Bozza PT. Platelets in immune response to virus and immunopathology of viral infections[J]. Front Med (Lausanne), 2018,5:121. DOI: 10.3389/fmed.2018.00121.
本文完
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