【综述】华中科技大学：外泌体在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默氏病（AD）以记忆力减退和认知功能下降为特征，是最普遍的神经退行性疾病。迄今为止，尚没有有效的治疗方法可以减缓或阻止AD的进展。外泌体及其成分在AD病理过程中可作为AD的生物标志物和治疗靶标。来自华中科技大学同济医学院基础医学院鲁友明课题组的研究人员在AgeingResearch Reviews杂志上发表综述，总结了外泌体在AD的发病机理、诊断和治疗中作用的最新研究进展。

图：外泌体在AD疾病发生中的作用

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，表现为记忆力减退和认知功能下降，占痴呆症病例的60–80％。不幸的是，除了可以暂时缓解症状的药物外，目前没有可用的治疗方法可以减缓或阻止AD的发展。因此，对AD病理生理学背后的危险因素和分子机制的进一步了解可以为有效预防和治疗AD提供新的方法。

根据发病年龄，AD可分为早期发病（EOAD，<65岁）和晚期发病（LOAD，>65岁）。EOAD，也称为家族性AD，占所有AD病例的10％。已确定PSEN1、PSEN2和APP中的突变可引起EOAD，但这些突变仅解释了EOAD的5-10％。相反，LOAD（也称为偶发性AD）占所有AD病例的90％。LOAD是由许多与环境因素结合的多种低风险基因组因素引起的，而不是由特定基因突变引起的。在全基因组关联研究（GWAS）和大规模并行测序（MPS）的努力下，已经鉴定出40多个与AD相关的基因/基因座。AD是一种缓慢进行性脑疾病，其病理变化在临床症状出现之前很多年就会发生。EOAD和LOAD均以细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和磷酸化tau（p-tau）组成的神经原纤维缠结（NFT）的进行性积累为特征，并伴有神经元死亡、突触丧失和大脑损伤。淀粉样蛋白级联假说为了解AD发病机理提供了原理。编码Aβ前体蛋白（APP）以及APP处理酶presenilin1和presenilin 2的APP、PSEN1和PSEN2突变会改变APP的淀粉样蛋白加工过程，从而导致Aβ致病性聚集为神经斑。Aβ的最初变化也驱动tau病理和tau介导的神经变性，促进神经元中NFT的形成。尽管在LOAD中未发生APP、PSEN1和PSEN2的突变，但已观察到相似的Aβ和tau变化。因此，淀粉样蛋白级联假说也印证了LOAD的发病机理。但是与LOAD相关的基因突变导致Aβ或tau病理变化的机制是什么。一些研究表明LOAD中tau病理学发展独立于Aβ途径。例如包括炎症和免疫激活、脂质代谢、内体小泡再循环和自噬，已成为AD病理生理学中的特殊决定因素。外泌体的产生和分泌都与所有这些过程有关，很多研究证明了外泌体在AD发病机理中的作用。

外泌体是脑内所有细胞（包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞）分泌的细胞外囊泡（EV）之一，在细胞与细胞的通讯中起着至关重要的作用。在中枢神经系统（CNS）中，外泌体不仅在细胞内的短距离范围内传播信号，而且还通过脑脊液（CSF）在整个大脑中传播。因此，外泌体及其成分在神经系统生理和神经退行性病变中起作用，例如AD、帕金森症（PD）和亨廷顿舞蹈症（HD）。在与多囊泡体（MVBs）的APP裂解的积累有关的研究过程中，确定了与AD相关的外泌体。随后的研究发现，Aβ肽存在于神经外膜周围堆积的外泌体中。这些研究提供了额外的证据表明外泌体参与了AD的过程。在过去的几年中，外泌体已显示出在大脑中的细胞之间传播有毒的Aβ和过度磷酸化的tau，从而导致细胞损伤和神经元丢失。另一方面，其他一些研究表明，外泌体可以通过促进小胶质细胞介导的Aβ清除而在AD中发挥保护作用。此外，相关研究还表明，可以在体液中发现源自中枢神经系统的外泌体，表明它们与生物标志物靶标开发具有相关性。另外，对外泌体媒介物药理学分子的研究已经阐述了用于AD的无细胞疗法。这篇综述讨论了关于外泌体-生物发生的最新理解，从而揭示了外泌体在中枢神经系统变性（主要是AD）中的多种作用。

参考文献：The emerging role of exosomes in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2021 Mar 13:101321.

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