[VIPs] MTHFR基因介绍 / 四六文摘

亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）编码的亚甲基四氢叶酸还原酶在叶酸代谢中起关键作用，与多种药物的药效有关。

MTHFR位于甲基化和DNA合成途径的交叉点。它催化将5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，这是将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的底物。甲硫氨酸随后在甲硫氨酸酰苷转移酶的作用下转化为通用的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM），用于DNA和蛋白质的甲基化。

MTHFR变体

PharmGKB中记录的MTHFR变体（等位基因）有65种，但大多数药物基因组学研究主要着眼于MTHFR（677C>T）和MTHFR（1298 A > C），这两种变体均会降低酶活性。

MTHFR基因变体对酶活性的影响

不同种族和民族之间的等位基因频率差异很大，在白人(高加索人)、黑人或非洲裔美国人、亚洲人(华裔美国人)和西班牙裔或拉丁裔美国人(墨西哥裔美国人)人群中有超过20种单倍型存在差异。

MTHFR变体与药物效应及疾病的关系

MTHFR（677C>T）和MTHFR（1298 A > C）被报道与多种药物（甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、叶酸）和疾病（心血管疾病、癌症、妊娠发育障碍）有关，但其中许多是存在矛盾的，因此需要更多代表不同人群的研究来确定这种多态性对抗叶酸和抗代谢物的作用，以及确定其在疾病发展中的作用。

表：相关药物及疾病

MTHFR（677C>T）（rs1801133）变体概要

MTHFR 677 C>T变体是在1995年首先由Frosst等人发现的一种不耐热错义变体，导致丙氨酸被缬氨酸替代，引起酶活性降低或丧失。
尽管最初报道该SNP出现在核苷酸677，并且在文献中通常被称为SNP MTHFR（677 C>T），但如果ATG起始密码子的A被认为是位置1，则实际位置是编码区的核苷酸665。
MTHFR 677 C>T变体是被鉴定为脊柱裂的第一个遗传危险因素（van der Linden等人，2006）。
MTHFR 677 C>T变体也被认为是引起高Hcy的常见遗传因素之一。

MTHFR 1298 A> C（rs1801131）变体概要

由于发现MTHFR 677 C> T变体无法完全解释神经管缺陷患者中同型半胱氨酸水平的升高，于是van der Put等人在1998年，首先在同型半胱氨酸水平升高的神经管缺陷患者中发现了MTHFR 1298 A>C变体。
MTHFR 1298 A>C也是一种常见的错义突变，可使谷氨酞胺转变为丙氨酸，并产生一个MboII的酶切位点，导致酶活性降低，但相比C677T的作用较弱。
尽管在参考文献中该变体始终被描述为1298 A> C，但与MTHFR 677 C>T一样，如果将ATG起始密码子的A视为位置1，则该变体（MTHFR 1298 A>C）的实际位置位于编码区的核苷酸1289。
在白种（荷兰）群体中的观察发现， MTHFR 677 C>T与MTHFR 1298 A>C存在连锁不平衡。

MTHFR变体与叶酸的个体化补充

根据《指南》和《共识》对备孕期女性个体化补充叶酸的要求，应充分考虑遗传因素对叶酸的代谢利用能力。具体实施方案就是：

1、对叶酸代谢过程中的关键基因MTHFR等进行检测，评估叶酸代谢利用能力；

2、根据不同的代谢利用能力，增加叶酸增补剂量和适当延长叶酸增补期限。

由于甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)也是叶酸代谢的关键酶，对维持叶酸代谢和体内正常Hcy水平起着重要作用。因此综合评估MTHFR和MTRR基因，对实施叶酸个体化补充更有意义。

有研究显示：围受孕和围生期基于MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G三种多态性联合分析的个体化叶酸补充，是减少先天畸形的有力措施，并能显著降低妊娠并发症的发生率。

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