直肠NET G1转移病例预后和随访
直肠NET G1
转移病例
Rectum NET G1 Metastatic cases
2021-6-22
■60多岁男性患者，内镜检查直肠下部见一中心部凹陷的黏膜下肿物，直径13mm，诊断病变深度cT1。盆腔MRI时侧方疑有10mm肿大淋巴结，行超低位前方切除并淋巴结清除术。术后诊断NET G1 PT1,深部淋巴结和静脉浸润阳性，1处侧旁淋巴结阳性。18个月后 FDG-PET检查见肺部浓聚影，根据肺CT和支气管镜下吸引细胞诊断结果，确定为双侧肺转移。转归:保守治疗3年，随访中。NET G1远处转移少见，考虑与初次诊断时肿瘤的大小、深度、同时性转移等病情有较大关系。
■大肠的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)以往一般称为类癌。类癌如果按脏器划分主要分布在肺、胰腺、消化道，2010年 WHO修订分类将消化道NET与神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)区分开，根据增殖活性分期为G1和G2。日本在2013年制定了胰腺·消化道神经内分泌瘤(NET)诊疗指南第一版，但是由于消化道NET中G2期发生率很低，所以单凭分期来评价NET的恶性程度还不够充分，临床意义也不确切。并且，说到分期，对完整切除的肿瘤标本和对活检组织标本所做的判定也有差别，所以也要注意到病理诊断方法的不同。本文病例是根据手术取出的标本进行详细病理学检查做出NET G1诊断，依据清除的侧方淋巴结证明发生了转移。NET G1转移复发病例少见，本例于术后18个月出现双肺远隔脏器转移。本文将对作者所在医院的8例NET G1 转移病例一同展开讨论。
★【病例】
撒布色素靛胭脂放大观察，病变表面黏膜正常，顶部可见中心凹陷(图1b靛胭脂染色后放大图像)。主要为I-OPEN型pit pattern。
常规内镜下用测量尺测量大小14mm(2mm/1格)(图1c内镜下用测量尺测量大小)。
超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)下测量大小13mm。EUS所见为主体位于第3层、边界清楚的低回声肿物，第4层结构完整，诊断深度为cT1(图1d EUS下测量病变大小)。
首次诊断和治疗 根据活检组织诊断NET腹部增强CT、肺CT和胸部X线检查及腹部超声检查未见其他脏器转移。但是，盆腔MRI检查提示左前方见肿大的淋巴结(约10mm)。临床诊断原发病灶13mm(11mm以上)、cT1，但是由于影像检查怀疑有淋巴结转移，初次治疗做了超低位前方切除术(very low anterior resection, VLAR)并行淋巴结清除。影像提示的侧方淋巴结有1处阳性，其余19个清除的淋巴结(D3廓清)均为阴性。初次诊断为NET G1，T1，N1，M0(Stage Ⅲ)。
病理组织学诊断 肿瘤细胞主体呈巢状或带状结构排列。可明显见到肿瘤在深部呈条索样浸润在间质内。免疫组织化学染色Syp和CgA阳性。术前EUS图像和切除病灶放大图像一致，肿瘤达黏膜下层深部(接近肌层)，肿瘤深部的间质部分也显示出不均匀的回声(图2 切除的原发病灶病理图像:a~d)。
肿瘤深部黏膜下层内见淋巴管浸润(图2e)。
50个高倍视野中核分裂象不到2个，并且，Ki-67(MIB1)增殖指数在hotspots(核阳性率最高的区域)≤2%，诊断为NET G1(图3切除标本的Ki-67 (MIB1) 染色的 hot spots)。
盆腔MRI检查 术前盆腔MRI在弥散条件下，T1加权像时左侧可疑见约10mm肿大淋巴结(图4 术前盆腔MRI显示左侧淋巴结转移）
图4a弥散 MR(diffusion-MRI)影像、
图4b盆腔MRI(T1)影像中，在相当于 (a) 的红框部位，如箭头所示见可疑肿大淋巴结
术中摘除同部位淋巴结(No.283)快速冰冻病理检查，确定为NET转移(图4c术中摘除的速冻组织标本)。
治疗经过 初次治疗6个月后行FDG-PET(fluorodeoxyglucose positron emission tomography)/CT,未见明确的显示转移的浓聚影像。然而1年后(治疗18个月后)全身FDG-PET/CT出现了右肺上叶浓聚影像。
图为FDG-PET(全身)追踪随访。向右肺上叶浓聚(红色箭头：a术后6个月；b术后18个月；c术后38个月。
追加肺CT检查，右肺上叶见11mmx9mm实性结节，可疑NET转移。此后追踪右肺上叶结节影的转移变化如下图所示。
肺CT对右肺结节的追踪随访(红色箭头)：
术前；
术后18个月
术后32个月。
同时，在左肺下叶与原来诊断肺气肿条索样影相重叠部位见24mmx16mm结节，为除外原发性肺癌，行支气管镜下吸引法脱落细胞检查，细胞病理诊断可见散在的类癌细胞团，诊断直肠 NET双侧肺转移
肺转移的确认：FDG-PET/CT显示左肺的浓聚；
肺CT见左肺结节影；
支气管镜下吸引法取样细胞病理诊断
开始采用奥曲太肌注治疗，后来由于出现腹泻症状停用，改为放射治疗(60Gy)。但肺转移灶有增大趋势，后来以保守治疗为主，现在是首次治疗后38个月，随访观察中。随访中未见局部再发及肝转移等表现。
★【讨论】
关于直肠NET的淋巴结转移率，据报道肿瘤直径10mm 以上时转移率高达20%。据作者所在医院2009年进行的独家数据229例的追踪性研究显示，10mm 以下和11mm 以上病灶的淋巴结转移率有统计学差异，原发灶10~20mm者转移率高达54.5%。并且，对肿瘤直径、中心部凹陷和脉管浸润(特殊免疫组化染色下)进行多变量分析结果显示，肿瘤直径和脉管浸润为淋巴结转移的独立危险因素。由于当时还没有统一的依据Ki-67(MIB1)增殖指数进行分期的诊断方法，所以没有将其作为转移预测因素设计到其中进行分析研究。而在2006年，作者对所在医院切除的74例病变进行了Ki-67阳性细胞数和肿瘤直径与病理组织学相关性的研究。考虑到病理医生间的差别，参照活检时取3个部位标本进行病理诊断的临床意义，我们设计了Ki-67(MIB1)和细胞角蛋白AE/AE3二重染色。对切除的标本在3个视野的 hot spots 检测了 Ki-67 阳性细胞数。将10mm以下和 11mm 以上病变分别统计，结果显示NET的Ki-67阳性细胞计数和肿瘤直径大小有较大的相关倾向。
Ki-67阳性细胞数与肿瘤直径的关系(检索癌症研有明病院2001-2005年74例病变结果)*:高倍放大视野下3个hot spots视野的细胞数
也就是说，直肠NET肿瘤直径可能与肿瘤分期具有同等的临床意义。另外，关于深度诊断，由于直肠 NET在早期就占据黏膜下层增殖，大多与肿瘤体积(volume)有关向深部进展。肿瘤向肌层的浸润不仅关乎淋巴结转移，也是与远处转移相关的重要因素。
对于cT1期的NET G1病变，一般很少做外科手术切除并清扫淋巴结，作者所在医院对初次诊断时肿瘤直径11mm以上，或者由于局部切除后脉管浸润阳性者行淋巴结清扫的患者中，有8例(5%，同时期G1病例174例) 见所属淋巴结转移(表1)。
全部是用切除的原发病灶标本根据hot spots判定，对于初次在他院治疗的病例，我们借回原发病灶标本进行再次判定。淋巴结转移阳性的NETG1病例肿瘤直径平均11mm(5~15mm)，除2例以外直径都超过10mm。7例脉管浸润(ly或v)阳性。远隔转移情况，除本例以外只有1例15mm的pT2病例在初次就诊时就确定有肝转移。随访观察中出现远隔转移的只有本文1例。我们认为，关于异时性再发或远隔转移，即使对于NET G1病变，也与初次诊断时肿瘤直径，病变深度，同时性转移等疾病分期相关的因素有较大关系。
远处脏器转移的好发部位绝大多数在肝脏，Sogas报道淋巴结转移60.3%，肝脏58%，其次为骨骼9.4%，肺转移少见。本例判定的肺部肿瘤也不能完全排除肺类癌，但是肺部多灶性类癌未见有过报道，我们根据直肠NET切除后在随访中出现的两肺病灶，诊断为肺转移。
★【总结】
本文报告了1例NETG1肺转移的少见病例，肿瘤直径13mm，伴中心部凹陷，脉管浸润也呈阳性，浸润深度pT1，伴侧方淋巴结转移我们认为这是1例在初次诊断时就有较高转移风险因素的病例。
★【参考文献】
★【本文原著者】
千野晶子、齐藤彰一、高松学、上野雅资、田颜夫佑树、井出大资、为我井芳郎、五十岚正广、河内洋、山本智理子。文字和图片版权归原著者及出版方所有。