骨科精读 | 骨科术后疼痛，我们该如何用药？

骨科医生在临床上非常不愿意遇到，但又在一些患者中不可避免的一种术后并发症就是神经病理性疼痛。IASP官方学术期刊PAIN在2011年发表的一篇文章中定义神经病理性疼痛，即“由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛”。

本质上神经病理性疼痛属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。依原发损伤或功能障碍发生在神经内的位置，神经病理性疼痛可分为周围性和中枢性两类。基于其重要性，今天就结合相关文献指南重点对其发生机制、诊断和临床治疗方案进行相关的讲解，值得大家学习借鉴！

发病机制及临床意义

文献一：神经病理性疼痛的发病机制及其临床意义

约翰霍普金斯大学巴尔的摩医学院在2014年发表一篇综述，介绍了在2014年以前学者们对神经病理性疼痛的发生机制的认识。神经病理性疼痛发生包括了外周因素和中枢因素：外周因素主要包括了外周神经因为外界刺激而导致的敏感性增强；外周神经受损继发钠离子过度内流导致神经元自发放电；交感神经功能紊乱导致的异常性疼痛。而中枢机制主要包括了上行传导增强（NMDA通路）及下行抑制减弱（GABA通路）；神经胶质细胞的活化及神经自身免疫反应。

作者认为常规治疗伤害性疼痛的药物如非甾体类药物及阿片类药物，用于治疗神经病理性疼痛的效果并不理想，原因在于其没有从神经病理性疼痛的发生机制出发去阻断疼痛。而以上这些相对繁杂的机制并未确定神经病理性疼痛的主要机制，用于指导临床治疗仍相当困难。

文献二：神经病理性疼痛 

2017年马里兰大学医学院再次对神经病理性疼痛进行了综述。从以下几个方面介绍神经病理性疼痛的机制，其一是神经性疼痛的潜在过度兴奋性是由离子通道功能和表达的变化，进而导致伤害性神经元功能的变化以及抑制神经元间功能的改变；其次是脊髓神经元兴奋性增强，对许多感觉的反应增强形态，使低阈值机械敏感的Aβ和Aδ传入纤维能够激活伤害感受神经元（将感觉信息传递到大脑）和扩大了他们的接受域，所以轻微刺激会激发更多的伤害感受神经元，产生所谓的中枢敏化；其三是除了疼痛传递神经元的变化，抑制性神经元和抑制性调节控制系统在神经病理性疼痛患者中功能失调。与上篇文章总体观点类似，即神经病理性疼的发生包括了外周和中枢因素，机制复杂且尚不能确定主要机制。

作者认为目前神经病理性疼痛的治疗通常着重于治疗症状，而引起疼痛的原因很少得到治疗，因此病因的管理非常重要，比如糖尿病控制不佳通常神经性疼痛治疗效果也不理想。另外神经性病理性疼痛的患者通常对常规镇痛药无反应，例如对乙酰氨基酚，NSAID或弱阿片类药物（如可待因）。

通过以上两篇文章可以看出，神经病理性疼痛的机制包括了外周原因和中枢原因，但影响的因素较多，尚无法完全探明机制，常规止痛药物治疗效果不佳。

药物治疗指南

医生们都知道在神经病理性疼痛领域，最有影响力的组织应该是国际疼痛学会（IASP），其发布的指南更具权威性，其下属的神经病理性疼痛特别兴趣小组曾发布IASP关于神经病理性疼痛的更新指南。

文献一：成人神经病理性疼痛药物治疗：系统回顾，Meta分析和指南更新

这篇文章对治疗神经性疼痛的药物的随机双盲研究进行了系统评价，共纳入了223篇文章，以 NNT50%作为主要评估指标（即治疗多少例患者可使得实验组多出对照组的一名患者获得50%及以上的疼痛缓解，NNT越小治疗效果越好），分析结果表明目前的文献普遍高估了神经病理性疼痛的药物治疗效果（10％）。

即使对于指南推荐的一线药物，疗效也很一般：三环类抗抑郁药（阿米替林）的NNT为3·6（95％CI 3·0-4·4），选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药（度洛西汀和文拉法辛）为6·4（95％CI 5·2-8·4），普瑞巴林为7·7（95％CI 6·5-9·4），加巴喷丁为6·3（95％CI 5·0-8·3）。即在这些治疗神经病理性疼痛的一线药物中，每治疗4-6名患者才可以使其中1名患者明显获益，效果非常有限，治疗过程中要合理引导患者的心理预期。

这篇指南推荐：

1）一线药物仍为：三环类抗抑郁药（阿米替林），选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（度洛西汀和文拉法辛），普瑞巴林，加巴喷丁或其缓释剂；

2）二线用药为：曲马多，利多卡因贴剂和高浓度辣椒素贴剂，利多卡因贴剂的安全性和耐受性较好，可用于老年患者；

3）三线用药为：强阿片类药物。

关于药物的联合应用，有2项研究发现加巴喷丁与吗啡或去甲替林（阿米替林代谢物）合用在剂量减少且无副作用的情况下优于单一疗法。但是，一项大宗数据研究显示，普瑞巴林与度洛西汀中度剂量联合应用（每日300毫克普瑞巴林， 60毫克度洛西汀）与高剂量（600毫克普瑞巴林，每天120毫克度洛西汀）单一应用之间的疗效或副作用均无明显差异。

综上所述，加巴喷丁和普瑞巴林作用机制类似，临床上可考虑与阿片类或三环类抗抑郁药物（阿米替林，去加替林）联用治疗神经病理性疼痛，可使患者获益更多，而不推荐该类药物与度洛西汀和文拉法辛联合应用。

文献二：神经病理性疼痛药物治疗：最新指南推荐

IASP指南虽然发布于2015年，已经过去5年，2019年法国凡尔赛大学再次对治疗神经病理性疼痛的药物进行了文献回顾性质的相关评价，其用药推荐与2015年版本的指南几乎没有差异，临床上我们仍应该认真参考上述指南。

文献三：国际疼痛学会慢性疼痛分类（IDC-11版）：慢性神经病理性疼痛

世界卫生组织（WHO）即将发布的国际疾病和相关健康问题国际分类（ICD）的第11版，关于神经病理性疼痛的分类由IASP来完成。IASP于2019年召集了一个由疼痛专家组成的跨学科工作队，完成了相关工作。

新分类列出了周围神经病理性疼痛的最常见分类：

-三叉神经痛；

-周围神经损伤慢性疼痛；

-疼痛性多发性神经病；

-带状疱疹后神经痛和疼痛性神经根病。

中枢神经性疼痛的状况：包括脊髓或脑损伤引起的疼痛，中风后疼痛以及与多发性硬化症相关的疼痛。

可以发现脊柱外科最常见的几种相关疾病（疼痛性神经根病，脊髓损伤后神经痛）均被纳入神经病理性疼痛，意味着我们在进行诊治的时候应该具有神经病理性疼痛的相关思维，而不是把疼痛简单的认为都是伤害性疼痛。