Cell Metab:科学家揭示细胞代谢调控线粒体自身生物合成机制
2021年4月3日 讯 /生物谷BIOON/ 哺乳动物细胞为线粒体提供多种营养，已经发现细胞质和细胞核中的多种营养传感途径可以控制与线粒体发生有关的转录和翻译程序。相比之下，线粒体如何感知营养并调节生物量的产生尚不清楚。
基于此，哈佛大学David Scadden团队（第一作者为王义平博士）在《Cell Metabolism》杂志上发表文章“Ct malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis”，报道了细胞代谢调控线粒体自身生物合成机制。
控制线粒体发生的研究主要集中在核和细胞质事件上。但是，mtDNA编码对线粒体功能至关重要的关键ETC成分。因此，线粒体生成必须依赖于响应于有机体线索的nDNA和mtDNA编码元件的协调生成。该研究团队的结果表明，ME2调节线粒体发生的线粒体方面，充当富马酸酯传感器，可直接将线粒体蛋白质合成和mtDNA复制与营养物质供应联系起来。以前，线粒体和核转录与翻译程序已显示出共同调节ETC基因。线粒体感知细胞质的翻译效率并协调生成mtDNA编码的产物。在这里，该研究团队发现在NRF2敲低的细胞中，多种mtDNA编码的蛋白减少了，支持线粒体蛋白的产生与细胞核和细胞质中的转录和翻译程序紧密耦合。
接下来，富马酸酯先前已牵涉到控制线粒体发生中的nDNA参与。DMF抑制KEAP介导的Nrf2清除，导致mtDNA升高。一致地，该研究团队发现减少NRF2抑制了DMF诱导的mtDNA升高。但是，该研究团队发现DMF对依赖于ME2的mtDNA和线粒体蛋白质翻译都有更明显的影响。因此，富马酸酯可能在线粒体和细胞核中均充当代谢信号，从而促进线粒体生物量的产生。
最后，除DUT和MRPL45外，富马酸酯-ME2信号可能还有其他下游靶标。例如，富马酸酯治疗增加了线粒体中的所有四个dNTP，这意味着富马酸酯-ME2轴可能调节核苷酸代谢中DUT以外的酶。两个观察结果进一步表明，ME2可能通过未知靶标控制线粒体活性。首先，消耗ME2抑制了线粒体装配，这不能用ME2单体的抑制作用来解释。其次，与ME2 R67F相比，野生型ME2与更多的线粒体蛋白相互作用。核糖体是复杂的，对其大多数成分的功能了解甚少。在这里该研究团队专注于MRPL45，因为它在将线粒体与内膜的结合中发挥了明显的作用。ME2二聚体仍可能与线粒体的其他调节蛋白相互作用，以完成富马酸酯信号转导。
综上所述，代谢物作为信号分子已得到越来越多的认可。富马酸酯在多个水平上参与致癌信号传导。值得注意的是，富马酸盐是FH突变的肾肿瘤中的原肠上代谢代谢物。富马酸盐（毫摩尔水平或更高）的异常积累介导表观遗传重编程和低氧信号传导并减少细胞凋亡。尽管存在这些紧密的联系，但细胞在其生理范围内感知富马酸酯的机制仍未得到很好的理解。该研究团队证明ME2充当生理性富马酸酯传感器并调节线粒体发生。虽然DMF用于治疗多发性硬化症，但该研究团队的结果表明抑制ME2在医学上也可能有用。ME2介导的富马酸信号可能是AML和其他线粒体相关疾病的靶标。（生物谷Bioon.com）
原始出处
Yi Ping Wang et al. “Ct malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis” Cell Metabolism,1–7.25 March .2021, doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.003